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众所周知，根据生产工艺的不同，无菌药品制剂分为最终灭菌无菌制剂和非最终灭菌无菌制剂，非最终灭菌工艺适用于对热不稳定、不能采取加热的方式进行灭菌的产品。 从药品本身的耐热性来看，大部分药品都对热不稳定，所以非最终灭菌无菌制剂在无菌药品类使用较多，可分为三大类：无菌灌装制剂、无菌分装粉针剂及冻干粉针剂，根据笔者的经验，本文从冻干粉针剂方面谈谈无菌工艺与生产工艺合理匹配的一些看法。 冻干粉针剂，属非最终灭菌无菌制剂，一般采用玻璃管制注射瓶+ 胶塞+铝盖的方式进行产品的最终匹配，大致生产工艺可分为，内包材清洗→配制→灌装→冻干→轧盖→包装等步骤，GMP中规定：轧盖前产品应视为未完全密封状态，所以冻干粉针剂的灭菌工艺应至少包括轧盖前的包材清洗、配制、灌装、冻干及轧盖。 那么如何使这些生产工序合理的相匹配呢？这是做冻干粉针剂中很多人的一个痛点，此文也仅以笔者观点进行一个抛砖引玉，不对的地方请各位批评指正。 首先从产品的成品来看，除去包装部分，剩下玻璃管制注射瓶、胶塞、铝盖及药液四大部分，且前三者均与药液进行密切的接触，从工艺来看，为非最终灭菌无菌制剂，故在灌装前，应确保玻璃管制注射瓶和胶塞为无菌状态，药液亦然，在轧盖前，铝盖亦应处于无菌状态，那么第一部分，内包材（注射瓶、胶塞、铝盖）的清洁则很重要，在现实生产操作中，内包材的清洁一般分为清洗和灭菌两部分，而在此过程中，生产环境的确保非常重要，人员的操作亦然，此间最大的难点就是灭菌的效果验证和灭菌后如何转移至灌装间或轧盖间，只要在工艺转移或验证时对此进行一个重要的评估及关键控制，即可使设计的内包材清洁工艺有效地转化为生产工艺。 其次从药液的配制方面来看，药液在灌装前应为无菌状态，那么配制过程可分为称量→配制→除菌过滤三个步骤，在此工序中，应确保生产环境的一个控制，至少应在C级背景下的A级环境中进行除菌过滤，所以本工序最大的难点即为除菌过滤设备选择、除菌效果的验证及如何将药液转移至灌装间，同样工艺转移或验证时，对此三点进行评估与关键控制，即可使设计的配制工艺有效地转化为生产工艺。 接下来是最重要的工序--灌装，在灌装过程中，除了确保无菌状态外，还得控制药液的灌装量与半加塞的效果，而在实际生产或验证前，都会去做一个模拟灌装试验，选择合适的灌装设备，来对环境的无菌状态，最终灌装中间品的无菌效果、灌装量及半加塞效果进行验证，确保其符合设计的灌装工艺的要求，然后再根据模拟灌装试验的结果，在工艺转移或验证中进行重点的监控，即可使设计的灌装工艺有效地转化为生产工艺。 在冻干工序中，只要保证装机时的周边环境符合工艺设计的要求，即至少在C级背景下的A级环境中进行装机，且控制人员的抖动及其他影响，在关前箱门后，后续的问题基本不大，因本文仅考虑无菌工艺的合理匹配，故冻干效果这一中间控制是属冻干工艺的问题，不属于此文讨论的重点中，但是冻干结束后，仍需考虑如何将冻干结束的中间品转移至轧盖间。 最后，在轧盖工序中，对最终的轧盖效果进行密封性的一个测试，若测试合格，则能初步保证此产品处于无菌状态，但最终应取样检测产品的微生物限度、细菌内毒素及有关物质，然后根据检测结果进行最终无菌效果的判定。 综上所述：如需合理地将设计的无菌工艺转化为生产工艺，首先是生产环境的保障，其次是确保包材清洁的无菌效果、药液配制的无菌效果及转移（药液、内包材、冻干结束后的中间品）过程中的无菌保证，接着即是模拟灌装试验后的灌装转移的关键控制，最后则是轧盖结束后，密封性与相关无菌效果的一个检查，此为笔者通过自身的工艺转移及验证的经验，所得到的一些思路与感悟，如有不对的地方，请批评指正！
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发表于 2020-5-7 10:00:14
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