API原料药车间级别设计原则？

淡蓝色星期五

API非无菌原料药（对微生物和内毒素有限制要求）车间级别从发酵到纯化设置成CNC级（中间无开口操作，全部走管道），降微生物过滤后到冻干包装设置成D级是否可行？

大呆子

可以的

酝酿中的风暴

按照药品生产质量管理规范附录2：第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。非无菌原料药在D级区生产是可以的，但是对于微生物、热源的控制应能满足限度要求。

药品生产质量管理一定要精通法规和技术。

淡蓝色星期五

酝酿中的风暴 发表于 2020-4-27 21:22
按照药品生产质量管理规范附录2：第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照 ...

最后一道工序设计成D级没有疑问，前面几道纯化工序如果做成完全密封操作是否可以设置成CNC级呢，欧美法规对CNC是否认可？最后一道工序设计成D级是不是就可以暴露操作，还是加A级送风保护暴露操作？

淡蓝色星期五

大呆子 发表于 2020-4-27 20:58
可以的

前面几道纯化工序如果做成完全密封操作设置成CNC级，欧美法规对CNC是否认可？最后一道工序设计成D级是不是就可以暴露操作，还是加A级送风保护暴露操作？

一世英名

路过学习下

大呆子

淡蓝色星期五 发表于 2020-4-27 22:04
前面几道纯化工序如果做成完全密封操作设置成CNC级，欧美法规对CNC是否认可？最后一道工序设计成D级是不 ...

非无菌的不需要加A级保护

山顶洞人

内毒素的限制要求是什么?

战争的年代

发酵的，如何防止微生物污染这应该是重点考虑的吧。非发酵类的非无菌D级足够。

xqliu

微生物和内毒素有限度要求，控制好精、烘、包过程符合限度要求就可。

淡蓝色星期五

山顶洞人 发表于 2020-4-28 08:19
内毒素的限制要求是什么?

内毒素≤10EU/mg，微生物≤100CFU/g

zyzzjy

酝酿中的风暴 发表于 2020-4-27 21:22
按照药品生产质量管理规范附录2：第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照 ...

这个问题想展开向各位大神请教一下：

zyzzjy

酝酿中的风暴 发表于 2020-4-27 21:22
按照药品生产质量管理规范附录2：第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照 ...

这个问题想展开向各位大神请教一下：
对于非无菌原料药，2010GMP附录二原料药第三条规定了“非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。”（但好像没有看到文件明确说“精制”到底是从粗品溶解投料步骤开始还是从析晶、离心开始？）
另外，2010年药品GMP指南《质量控制实验室与物料管理》分册中“6.2取样环境”部分明确“取样环境应与使用该物料的生产环境一致”（6.1部分已明确所述的物料范围包括中间产品）
对于非无菌原料药，生产实践中我遇到的一般的工艺都是得到原料药粗品后，在一般区溶解然后通过过滤器进入洁净区进行后面的精制析晶、离心、干燥、粉碎等操作。
我的疑问是：
1、能否将在一般区生产得到的粗品通过过洁净区物流通道传入D级区，在D级区精制间进行粗品投料溶解及过滤、析晶离心等步骤？
2、如果可以的话，那么按照这种生产方式及关于取样的规定，粗品取样也需要在D级环境下取样，但粗品的生产环境为一般区，拿到D级区取样似乎意义不大，但不到D级区取样又不符合GMP要求。应该怎样操作？
以上问题请各位大神指点，谢谢！

@酝酿中的风暴 @大呆子 @山顶洞人

山顶洞人

zyzzjy 发表于 2020-5-23 10:57
酝酿中的风暴 发表于 2020-4-27 21:22
按照药品生产质量管理规范附录2：第三条 非无菌原料药精制、干燥、 ...

1、可以的，但注意粗品的包装，以及快速的打开作业。但不提倡这种做法。
2、不应该在洁净区取样，会造成污染扩大化。取样的环境要求一般等同于样品的生产环境。

zyzzjy

山顶洞人 发表于 2020-5-23 16:25
1、可以的，但注意粗品的包装，以及快速的打开作业。但不提倡这种做法。
2、不应该在洁净区取样，会造成 ...

非常感谢！

林蔓SK

酝酿中的风暴 发表于 2020-4-27 21:22
按照药品生产质量管理规范附录2：第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照 ...

请教一下，原料药非无菌车间和无菌车间对于工艺设备工程师来说，专业上有这么大的区别么？

酝酿中的风暴

林蔓SK 发表于 2020-5-25 13:54
请教一下，原料药非无菌车间和无菌车间对于工艺设备工程师来说，专业上有这么大的区别么？

抛开产品制造过程的要求，单独谈设备我认为是不充分的，比如同样的压力容器，用于无菌和非无菌产品时，因为产品生产特性要求，对压力容器材质表面粗糙度就要求不同，抛光处理的方式可能就不一样，这样设备的价格、后期维护处理也不一样，所以建议你深入的去了解无菌产品相对非无菌产品在法规、指南上的特殊要求。但是也要深刻理解，脱离产品和产品工艺、工况单独去说设备，也是不够的。

酝酿中的风暴

淡蓝色星期五 发表于 2020-4-27 21:48
最后一道工序设计成D级没有疑问，前面几道纯化工序如果做成完全密封操作是否可以设置成CNC级呢，欧美法规 ...

对于CNC，没有去穷尽法规查，去抠字眼，但是实际这样做欧美检查也从来没有提出过缺陷。是否可以暴露取决于你的验证和研究，你控制的毕竟只是个D级；加A级送风当然更好，只是花钱、需要清洁。

酝酿中的风暴

zyzzjy 发表于 2020-5-23 10:57
酝酿中的风暴 发表于 2020-4-27 21:22
按照药品生产质量管理规范附录2：第三条 非无菌原料药精制、干燥、 ...

个人观点是可以的，将后续精制放到洁净区可以降低环境异物引入的风险，但是要注意其他老师说的污染问题，需要控制污染和交叉污染，比如粗品的清洁消毒、取样过程的清洁消毒，过滤前工序房间与走廊和过滤后房间的压差控制、操作岗位人物流等。

zyzzjy

酝酿中的风暴 发表于 2020-6-2 15:29
个人观点是可以的，将后续精制放到洁净区可以降低环境异物引入的风险，但是要注意其他老师说的污染问题， ...

非常感谢！