冻干机腔体泄露率（Leak Rates in Freeze Dryers）标准的制定

yuhucangcang

FDA和EU相关的法规或指南中均没有明确规定冻干机腔体泄露测试的执行标准，但是提及一些相关的信息：

FDA有如下一些规定：1）灌装和冻干腔体之间的半加塞产品的传输区域应该为A级的环境；对于冻干产品，培养基模拟灌装未完全加塞的vials应尽可能地模拟冻干产品常规的生产步骤，使其暴露于腔体内，但是不应该真实的执行冻干程序以免使培养基失去功能。2）美国制药行业针对冻干机腔体泄露测试达成的共识有：应该定期对腔体进行泄露测试，当泄露测试结果超过合格范围时，应当调查泄露点并进行针对性的维修。在腔体SIP完成后执行泄露测试比较合适。腔体泄露测试制定的合格范围、执行时间点以及测试频率取决于设备验证的结果。

EU有如下一些规定：1）未完全加塞的产品应该始终处于A级的环境中，直至产品完成全加塞；培养基模拟灌装应尽可能的模拟无菌生产工艺，包括灌装后的一些无菌相关的生产步骤。2）欧洲指南对湿热灭菌柜泄露测试的规定倒是可供参考：当灭菌程序中存在抽真空步骤时，应经常执行灭菌柜腔体的泄露测试。任何一个新程序在投入使用前应该经过验证，并且应基于日常的运行结果，进行定期的再确认。

基于以上信息，对于制药企业来说，制定所使用的冻干机腔体泄露测试标准应该考虑一下几个方面：

1） URS提出明确的需求，应结合产能需求设计腔体体积，与供应商交流并结合行业一般做法明确泄露测试的目标范围，比如行业一般会采用泄漏率≤0.02mbar L/s（泄漏率 = [(测试结束时的压力-测试开始时的压力)×腔体体积]÷测试时长）。但是这个标准能不能直接使用，还需要考虑以下几个因素：

Ø  冻干工艺：冻干程序在执行一次干燥（Primary Drying）步骤的时候，西林瓶内药液中的水分通过升华作用去往西林瓶外侧，药液上方形成相对正压，所以因腔体泄露进入到腔体内的粒子将去到相对低压的区域，因此粒子不会进入到西林瓶内。所以，腔体泄露对产品质量造成影响的阶段主要集中在一次干燥结束至全加塞完成之间的时间段，也就是整个二次干燥阶段。需要考虑所有冻干工艺中二次干燥阶段的最长时间，这个和因泄露进入到腔体内的总空气量有关系。

Ø  腔体体积：腔体体积大小和最终计算因泄露进入到腔体内的外界空气最终造成的腔体内的环境水平有关系。

Ø  冻干机非洁净区一侧的环境水平：因为不同的泄漏率对应不同的进入腔体的外界气体量，再加上外界气体中的粒子水平及微生物水平，可以计算出理论的进入冻干机腔体内的粒子数和微生物数量，从而可以根据腔体体积计算得出腔体内的粒子和微生物水平，就可以知道是否能够满足A级环境的要求。所以在制定泄漏率标准时，应当预先知道冻干机未来使用的非洁净区一侧的环境将会被控制到怎么样的水平。

2） FAT、SAT、OQ的严格执行，充分考虑各种因素，确保测试结果可信。

3） Media fill验证时，冻干机腔体在进行SIP后，按照既定的泄露测试标准完成泄露测试，并且应当尽可能模拟进行最长时间的二次干燥程序（主要是模拟腔体内的压力参数和时间，当然一定不能影响到培养基的促生长属性），media fill只是对上述理论结果进行的确认而已。

4） 腔体泄露测试通常是SIP后、进箱前执行，泄露测试的结果应该被定期回顾，并制定警戒限，并且当发现泄露测试不合格或者数据回顾发现超警戒限时应该查明具体原因并采取必要的措施，上述这些内容都应该有明确的文件规定。

“僵尸规定”越少的法规越是好法规，用数据讲道理，讲的有理别人就会听，有理也不听就是耍流氓。

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