降低大输液成品贮存中出现小白点的方法研究

machupicchu

“一瓶输液一条人命。”大输液产品在贮存中出现小白点，易造成质量检验项目【可见异物】不合格，关键是对产品的安全性造成威胁。经过理论学习、实验摸索、结合生产实践，解决了此问题，现总结呈现以下几种措施与大家交流。

一、原料因素

葡萄糖原料中含有少量的钙盐、锌盐、蛋白质、水解蛋白脂肪和未水解完全的糊精等。药液经高压灭菌后,胶粒聚合并变大,使滤液中产生小白块等可见异物。

经过供应商考察得知，葡萄糖在其生产过程中有发酵、过滤、结晶等工序，其控制参数各厂家不一，而此环节非我厂所能控制，故供应商选择和审核为其把关第一环，重点在于选取设备先进、现场管理规范和供货质量稳定的厂家。依据《中国药典》及其有关技术标准规定，对原料进行全项检查，并可根据经验摸索制定粒度、色泽等内控指标。

二、工艺因素

1、据文献报道，配制过程采用先浓配再稀配的方式比仅仅浓配时可有效提高【可见异物】合格率。

2、活性炭在偏酸性的环境中吸附效果好,所以在配糖、配盐时加入适量的酸,有利于控制大输液中的可见异物，部分品种调节pH值时还需考虑加活性炭和调碱调酸的顺序。活性炭的临界吸附温度为45℃-50 ℃。所以待溶液冷到45℃-50℃后再加入活性炭,吸附效果可达到最好。

三、内包装材料因素

1、玻璃瓶质量的影响

输液瓶本身有毛口、裂伤等,经灭菌后会增加出现大量玻屑的概率。对6批灭菌后产品（玻璃瓶来自3家生产厂家）分别取样3000 瓶/批，存放30天后进行灯检,结果见下表。

表.样品灯检结果统计表

	厂家1		厂家2		厂家3
玻屑（小玻点）	批次1	批次2	批次3	批次4	批次5	批次6
	12瓶	11瓶	9瓶	5瓶	12瓶	9瓶
小白点	批次1	批次2	批次3	批次4	批次5	批次6
	23瓶	27瓶	21瓶	27瓶	25瓶	22瓶

结果表明不同厂家的输液瓶的质量不同，对小白点影响不明显，但是其含玻屑对【可见异物】有着不同的影响。经过分析，厂家2玻璃瓶来货的外包装不仅仅为塑料热缩密封，在其玻璃瓶上下均有纸板作为垫板，起到了较好的缓冲作用，减少运输途中玻璃瓶间撞击造成的损害。

2、丁基胶塞的影响　

（1）经供应商考察发现，胶塞生产厂家的处方配比、工艺、质量控制能力不一，应选择质量稳定的厂家。小白点在生产过程中，如配制、灌装、灯检，均没有发现，而在贮存过程中一段时间后出现，其所处环境变化最大的就是温度。故推测，小白点为某种物质“热溶冷凝”，其主要成分为硅油的可能性较大。各厂家在丁基胶塞生产过程中使用硅油的量不同。根据我厂数年检测数据作质量回顾，确定输液成品【可见异物】合格率较高所使用的胶塞生产厂家。

（2）丁基胶塞本身容易起静电而带入微粒,增加异物来源。①验证胶塞清洗工艺，不断测清洗水的微粒数，找出最佳的清洗方法。②不同厂家的丁基胶塞检测其清洗水微粒。③严格控制清洗好胶塞的存放时间。严禁将清洗好的胶塞长时间存放在胶塞清洗机中，防止反复清洗胶塞。

（3）丁基胶塞贮存中限制码放高度不高于5层，且其他物品和人员不得在其上放置或坐，严格执行GMP现场管理规范，减少胶塞间挤压摩擦造成更多微粒。加强QA巡查。

输液生产过程控制严格，而且产品均经过0.22um滤芯过滤，经过灯检，而小白点在贮存中出现成因应有两点，其一为自身成分的聚合体，其二为不可见异物为核心吸附药液中成分聚结而成。所以，控制文中提及的外界可能带入异物是减少或消除小白点的有效途径。

sfda_001

楼主分析挺到位，研究的不错，点赞

machupicchu

sfda_001 发表于 2020-2-14 09:20
楼主分析挺到位，研究的不错，点赞

machupicchu

没有朋友技术交流吗？

gmy0061

感谢楼主分析，人机料法环几块都考虑了。如果对异物成分进行确认，是不是可以对来源更加明确？

machupicchu

gmy0061 发表于 2020-2-17 15:19
感谢楼主分析，人机料法环几块都考虑了。如果对异物成分进行确认，是不是可以对来源更加明确？

因为条件有限，我是做生产的，对于具体分析不太了解，可以采用一些什么方法和仪器，请赐教。发表这个文章的目的，也是来多学习的。谢谢您。

格洛纳斯

学习了~

machupicchu

格洛纳斯 发表于 2020-2-18 10:19
学习了~

互相学习。

Paradise1

楼主你好  请教一下 胶塞对产品可见异物一块，特别是小白点这一项目影响蛮大吗？

machupicchu

Paradise1 发表于 2020-7-11 14:09
楼主你好  请教一下 胶塞对产品可见异物一块，特别是小白点这一项目影响蛮大吗？

主要是胶塞使用硅油，另外自身脱落物，清洗最后一次水水质。还有，含糖的产品影响明显些。个人经历，供参考。

胜利者

新人都要重复一波？

HmomGd777

分析的透彻，学习了
是否可以补充过滤器滤芯的影响因素

铁人阿强1

活性炭不是不提倡使用了吗

小金库

谢谢分享。