知药大讲堂|新法实行下药品监管检查的趋势及企业的应对策略分析之四

imqk

思考与建议

文|李俊德

来 源|知药学社 整 理| 品竹山人

一、前言

2020年1月3日李俊德老师在知药学社进行了关于《新法实行下药品监管检查的趋势及企业的应对策略分析》的分享，通过对CFDI各类药品检查报告的详细剖析，为我们分析了GMP符合性的典型问题所在点，然后从人、机、料、法、环、测各方各面为我们提供相应的应对策略。最好的策略正如李俊德老师总结所说合规才是硬道理，最快的捷径是脚踏实地。

最后李老师通过对行业的一些问题提出了思考与建议，如如何构建企业的自检和检查团队、药学研究质量管理规范整体框架、建立并执行良好的研发质量管理体系、QA的工作方式、理念与处事原则、研发QA的发展方向、岗位设置、职责等等，通过梳理，相信一定会让你有所收获。

《新法实行下药品监管检查的趋势及企业的应对策略分析》共分四个系列《药品监管检查的现状》、《GMP符合性典型问题分析》、《企业应对策略的考虑》、《思考与建议》，本篇为系列之四结束篇《思考与建议》，在阅读本篇前建议阅读系列之一《药品监管检查的现状》、系列之二《GMP符合性典型问题分析》、系列之三《企业应对策略的考虑》。

二、讲师简介

李俊德老师

正高级工程师。河北医科大学药物分析专业硕士研究生。

现任职华北制药股份有限公司科技部副部长。中国医药质量管理协会特聘专家。从事药品研发及管理工作近30年，曾先后任职于石家庄制药集团、石家庄四药有限公司从事科研及技术管理工作，在化学仿制药法规技术要求和数据合规性与实验室规范化管理等方面有一定的经验。

河北省优秀发明者、河北省2016年科技型中小企业创新英才。

六、思考与建议

6.1建立并执行良好的研发质量管理体系是非常必要的

6.1.1形成良好的药品研发质量的关键

（1）更好地满足注册管理办法等相关法规的要求

有助于确保药物研究的整体性和全面性，提升注册申报资料的质量，保证提交的申报资料通过审评

（2）符合研究单位自身发展的需要

将指导原则的内容结合本单位实际情况整合到质量管理体系中，不断提高研发管理水平和效率

（3）体现企业研发管理水平，接轨国际先进理念

体现QbD的理念和方法：科学合理的设计研究项目和试验方案、加强试验审核和过程控制、规范化开展研究工作，

增强研究工作的针对性和有效性

使研究范围更清晰，研发重点更明确，研发进度更易于掌握

（4）自评估报告：申请人对主要研究结果进行的总结，从安全性、有效性、

质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价，判断能否支持拟进行的临床试

验或上市申请。申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结果等进

行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性。申请人应一并提交对研究

资料的自查报告。

------《化学药品注册分类及申报资料要求（试行）》

6.2关注：药学研究质量体系中的重点内容

6.2.1组织机构设置： 合成室 制剂室 分析中心 注册部 信息与专利 项目管理 ……

6.2.2研发QA的岗位设置？

职责？培训？考核？

6.2.3实验记录与档案的管理？

1、实验原始记录

2、仪器使用记录

3、仪器设备维护维修记录

4、各种图谱、照片、图像等数据

……

第十八条 申请人应当根据药品注册需要，提供符合要求的证明性文件和充分详实的研究资料，证明药物的有效性、安全性和质量可控性，并对全部申报资料的真实性、完整性、可靠性和规范性负责。 申请人应对注册相关的全部资料、数据进行完整的、妥善的保管，满足溯源检查要求，供药品监督管理部门等需要时进行调阅、检查。

------《药品注册管理办法》修订稿

ALCOA？电子归档？

6.2.4文件的管理？

构建质量管理体系的重点是要形成文件化的管理制度及程序文件

隐性知识管理？流程合理性？

6.3案例分析：研发实验室质量管理体系的构建思考与实施

问题提出：如何构建可控的质量管理体系？

质量管理体系

文件控制程序

合同的评审

供应品采购的管理

记录的控制

变更的控制

偏差的控制

纠正措施、预防措施与改进

内部审核

外部专家及机构的审核

……

人员资质与培训

设施和环境条件

方法的选择、验证、确认、转移

仪器和设备管理

标准物质

试剂、试液、实验用水

实验结果的质量保证

数据和数据的管理

超标结果的处理

结果的评估与评价

……

6.4药学研究质量管理规范整体框架

建立并执行良好的研发质量管理体系是形成良好的药品质量的关键

构建质量管理体系的有效办法是实施质量管理规范

实施质量管理规范的目标要素之一是建立药学研究质量管理体系

质量管理规范的实施是通过制订质量管理体系文件如管理制度、技术标准及一系列的标准操作规程（SOP）来实现

6.5企业内部研发监管体系建立的思考与建议

6.5.1检查依据

法律法规

内部编写的指南文件

注意事项

（1）在执行过程中个别问题在各法规之间不能统一的情况

（2）是否要列入详细的技术性内容和操作要求

（3）规定应当达到的目标，是必须达到的最低标准

（4）指南：侧重在对某一问题的观点和建议

（5）强调动态管理，每年修订一次，随时更新

6.5.2组织管理

监督及检查机构设置

公司层面：产品上市前的集中审评管理

研究院层面：对药品研发日常的监督管理

研发QA层面：区域性例行检查，跟踪检查

管理模式与资源分配

上下级机构实行垂直管理

人力资源大部分集中在总部，强调集团统一

人员配制强调低设高配

6.5.3检查人员

企业专职检查员

外聘专家

注意事项

（1）检查员的任职标准及培训程序

（2）培训的系统化、连续性、计划性

（3）对检查员实行分级管理（初级、中级、高级）

不同级别的检查员承担不同风险级别的任务

6.5.4检查程序

有准备检查

被检查企业或单位，提出申请，提交资料后，在其做好准备的前提下实施的一种检查行为。

主动检查

根据需要，随时对被检查对象不通知的前提下，实施的现场检查

注意事项

（1）从注册环节开始，以GMP为依据进行现场检查，将注册现场核查与GMP检查有机结合起来，确保在符合GMP的条件下生产出相应的药品

（2）建立现场检查管理制度

（人员职责、检查的准备、检查要点、检查结果的提交）

6.5.5实行风险监测制度、建立内部监管档案

建立内部监管档案，全面掌握企业总体情况

（1）现场检查结束后，及时发布检查结果，实现结果透明化

（2）实施风险管理，根据风险因素确认其风险等级

（3）对风险等级高的单位增加检查频率和检查时间

集中监管，不定期开展监督检查

（1）集团统一负责药品的注册管理和检查的综合协调

（2）明确三级检查机构的职责分工，使每层机构都有明确的监管目标

（3）制定检查工作手册，统一检查标准，为检查组提供指导，同时也可作为对检查员考核和处罚的依据

（4）设立专职检查员岗位，建立明确的奖惩制度

（5）培养专业人才，强化业务能力，长期有计划地进行培训

6.5.6国际化

FDA

WHO

PIC/S

……

6.5.7建议 分级管理，培养专业化检查队伍

（1）设立专门的检查部门，便于管理

（2）实行分级管理制度培养检查员，通过资质能力的逐级提升，增进检查员的执行能力

（3）加强理论培训。请监管部门的专家、认证专家、企业专家等授课讲解，实际检查中帮带。

6.6《药品注册管理办法》修订稿

第十五条 申请人应当建立研究质量管理体系，确保药物研究质量。临床前安全性评价研究应当在相关研究项目通过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展。临床试验应当在符合临床试验管理要求的机构开展。临床试验用药的制备符合生产质量管理规范相关要求，保临床试验用药、批准前现场检查生产样品和上市生产药品的一致性。

第八十九条 提出药品上市许可的申请人应当具备与申报药品全生命周期管理相关的质量管理体系及风险管理体系等（包括药物警戒管理系统）；申请人准备自行生产拟上市药品的，还应当具备符合生产质量管理规范要求的药品生产条件。

6.7附件：《化学药品注册分类及申报资料要求（试行）》

4. 自评估报告：申请人对主要研究结果进行的总结，从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价，判断能否支持拟进行的临床试

验或上市申请。申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结果等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性。申请人应一并提交对研究资料的自查报告。

6.8研发QA的岗位设置

研发QA的岗位设置

1、对药学研究过程进行检查，保证试验结果真实可靠

2、参与研发机构的质量体系建设工作

3、参与标准操作规程的制定

4、定期检查实验设施、仪器设备、人员培训、档案管理等各项管理

检查方法

检查模式：建立基于风险的检查模式

风险分析理念：某一过程对管理或试验质量可能造成危害的风险程度

检查类型：查项目+查过程+查设施

发展方向

更好地运用其专业知识和人力资源，不断探索检查方法，完善检查标准，提高检查效率；在质量管理、人员培训、技术指导方面发挥作用

QA检查相关的SOP

职责

检查方法

报告撰写

审核与讨论

报告与再检查

存档程序

QA专员工作要点

一个项目可能需要接受多项QA检查：方案、记录、设备、过程、跟踪、追加

检查通常按照事先制定的检查计划进行：包括对设备供应商、外包试验机构进行检查

建议使用检查表，让领导及试验人员了解检查的内容：注意检查表不能保证检查的完整性

检查结束时，QA专员应与被检查人员详细讨论发现的问题：检查结果必须准确、清晰；改进建议要有建设性

每个检查人员在检查前要进行充分的准备：熟悉试验方案、相关SOP、以往的检查记录

内容要涵盖试验的所有环节，并有充足的检查时间：检查时不应影响正常的试验工作

正确发挥QA的作用：具体做法

坚持原则，积极发现问题，解决问题

（1）不断改进检查的思路和方法 ，协助技术人员提升质量意识

（2）重视学习，对指导原则、SOP了如指掌，不断了解新技术进展

（3）注重规范性的同时关注科学性，多与技术人员分析讨论

（4）研发方案是前提，真实、完整、准确、及时、详细的实验记录是关键，客观反映研究结果的申报是核心

（5）准确把握正常汇报和打“小报告”之间的尺度，坚持如实记录所查所见并严格跟踪检查

（6）负责确保实际工作中遵守SOP规定的操作或过程的细节要求，参与SOP的制定、修订、确认工作

（7）组织新进人员的培训，参与新进重大仪器的3Q过程

正确发挥QA的作用：思想理念

历史的原因

理念淡薄。无法接受“别人”在旁边“吹毛求疵”

自身的原因

形同虚设，填表格，走过场。对研发质量提升没有任何实质帮助

职责明确 紧跟形势

严格质量 转变观念

坚持原则 自我提升

灵活把握 提高水平

正确发挥QA的作用：原则性与灵活性

必须汇报那些严重影响研究质量的问题，要求试验人员坚决改正甚至重复试验

对一些只是规范性不够的行为，只需及时让试验人员加以改正即可

注意工作方式和说话语气

（1）实事求是，就事论事。不掺杂感情色彩。建立与试验人员合作、协同的关系

（2）目标都是为了减少研究过程中的差错。QA人员不能只有指责，也可以建议和赞美

（3）灵活适时地把握工作评估标准

（4）“以人为本”的工作方针，确保研究结果的真实性和可靠性

例：哪些问题是原则性问题？

1供试品信息错误

2 浓度计算错误

3 操作与SOP不一致

4 仪器使用时间冲突

5 原始数据与二次数据不一致

6 偏差情况没有说明

7 出现空页、缺页或重新誊写

8 仪器设备没有计量检定

——全结束

知无不尽行业事

药有良技半生涯

联系我们

知药学社公众号:eamorg

知药社区公众号：OuryaoThinktank

联系微信：huanle790132

sangtao

很有用！！学习了！！！

syhorchid

谢谢分享