海洋天然产物变成治疗癌症药物的成功案例——艾日布林

凤箫吟唱凤仙花

海洋中生物种类繁多、资源丰富，有待于人们的开发和研究利用，从海洋天然产物中寻找先导化合物，并进行优化，已经成为开发抗肿瘤药物一大方向。艾日布林是海洋天然产物软海绵素B的类似物，软海绵素B最初是从海洋海绵黑色软海绵中分离得到的一种具有抗肿瘤活性的天然产物。目前化疗药物甲磺酸艾日布林目前已经在多个国家上市，用于治疗转移性乳腺癌。

1、软海绵素B的发现

软海绵素B源自海绵，是从海绵中分离出的一种聚醚大环内酯，是一种天然产物，只含有C、H、O三种元素。软海绵素B最初是从稀缺海绵中分离提取的，后来有研究发现从常见海绵中也能够分离出软海绵素B。使用小鼠做实验发现，软海绵素B能够有效地杀死小鼠体内的癌细胞，其对微管蛋白的解聚有着抑制作用，相对于其他抑制剂来说，软海绵素B在结合位点和作用机制上有着一定的差异性，与其他作用与微管蛋白上的药物不同，软海绵素能够较少的产生交叉耐药作用。然而软海绵素B的自然来历很少，并且构造极端复杂，很难分解更多。开始软海绵素的合成路线合成的样品只是微克级别的，后来有研究者对软海绵素B的全合成方法进行了优化，在优化之后，能够合成g级别的样品，这样就能够为软海绵素B的相关药理学研究提供必要的样品量。

2、艾日布林的合成

虽然有实验室实现了软海绵素B的全合成，而且之后一些实验室也对软海绵素B的全合成策略进行了进一步优化。但很明显，由于合成难度大、成本过高，他们依然很难基于该合成策略进行软海绵素B的后续研发和商业化生产。

后来又有研究者基于之前的全合成策略对软海绵素B的化合物结构进行衍生化，以此来寻找软海绵素B的药效团，研究其构效关系。从药物化学的角度来看，软海绵素B大环内酯片段相比聚醚片段更有可能成为其抗癌活性的载体，因为大环内酯片段的功能基更为多样，而聚醚片段的结构却较为简单。这也就提示软海绵素结构的简化可能不会明显影响其抗肿瘤活性。而之后药物化学家也证实了去除大部分聚醚片段依然能够维持该类化合物的抗肿瘤活性。很显然，在去除大部分聚醚片段之后，能够很大程度上降低化合物的分子尺寸。在经过一系列的结构修饰之后，药物化学家最终得到了比软海绵素B分子尺寸更小、合成难度更低、成药性更好的化合物艾日布林。美迪西可以为客户合成参考化合物，中间体，候选药物、杂质以及代谢物等各种小分子化学物质，其规模可从毫克级到千克级（包括GMP质量）。

相比软海绵素B，尽管经过改造之后的艾日布林的结构已经被极大简化，但分子结构中依然含有19个手性中心，合成非常困难。事实上，截至目前艾日布林依然被工业界视为采用纯化学合成方法生产的，结构最为复杂的非肽类药物。

总之从软海绵素B的全合成，到结构改造得到艾日布林，再到艾日布林的工业化生产，学术界以及制药公司的科学家通过20多年的探索才将来源于海洋的天然产物变成了能够治疗癌症的药物。一些报道称艾日布林的最终商业合成路线长达62步，堪称药物化学界的最高峰。

2010年，美国FDA批准了日本卫材公司研发的用于治疗转移性乳腺癌的新药甲磺酸艾日布林上市。甲磺酸艾日布林属于微管抑制剂，抑制微管的生长期而不影响其缩短期，通过以微管蛋白为基础的抗有丝分裂机制阻滞、破坏有丝分裂纺锤体，导致细胞复制大部分在G2/M期受到抑制，延长有丝分裂时间，从而导致细胞凋亡而发生作用。

2019年7月12日，卫材制药在中国提交的甲磺酸艾日布林上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。然而目前艾日布林的化合物专利已经在2019年6月19日到期。至于未来，又会有哪家企业能够成功完成艾日布林的工业化生产，我们拭目以待。我们也希望在来来的临床实践中，医药研发者能够研发出新型的化疗药物艾日布林来给乳腺癌患者带来新希望。

山顶洞人

这算啥？我们有971,二十二年磨一贱！

xqliu

谢谢提供分享

小金库

谢谢分享，收藏了