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本帖最后由 孙艳红 于 2018-10-26 23:49 编辑
其实我就是个标题党，《我叫你不带帽子》一文在蒲公英论坛微信推文下的评论中争论很多，感觉有点像中兴事件之后的讨论，知乎上一大堆，有兴趣可以看看，这里不多说了。 但华海事件我们还可以再深入探讨一下。 首先，NDMA的基因毒性到底有多大？从分类上看，NDMA属于2A级：对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。 常言道：抛开剂量谈毒性都是耍流氓。 FDA推荐的标准是小于0.096ug/天（consuming up to 0.096micrograms of NDMA per day is considered reasonably safe for human ingestionbased on lifetime exposure.）。FDA的说法是“据估计，在人的一生中，食用这种量的NDMA将导致每10万人中少于一例癌症。就此而言，目前美国每三个人中就有一人在其一生中会罹患癌症。”（It is estimated that over the course of a person’s lifetime, consuming this amount of NDMA wouldresult in less than one additional case of cancer for every 100,000 people. Toput this in context, currently one out of every three people in the US willexperience cancer in their lifetime.）根据FDA公布的数据，日常饮食中也含有这种物质，如下（按Dietary Guidelines for Americans 2015-2020推荐的每日用量）： Cured meat腊肉 - 0.004-0.23 micrograms Smoked meat熏肉 - 0.004-1.02 micrograms Grilled meat烤肉 - 0.006-0.13 micrograms Bacon培根 - 0.07-0.09 micrograms 简单举例来说，每磅培根（约0.4536kg）中含有0.304-0.354微克NDMA（每天吃培根大约不超过100g就不会超标）。 见FDA updates on valsartan recalls—https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm613916.htm 欧盟暂定的标准是小于0.3ppm（相当于0.3ug/g或300ug/kg）。华海缬沙坦原料药杂质NDMA含量在EMA的抽检结果中为3.4 ppm至120 ppm之间, 平均含量66.5ppm。 蒲公英论坛网友dengjianyyy也贴了一张食品标准的图片，与FDA和欧盟公布的标准差不太多，放在这里对比一下，可以看出欧美对肉和鱼制品的亚硝胺标准与此次欧盟设定的0.3ppm基本上是等价的，还要略低一些（注：dengjianyyy在他帖子中做的换算应该是错了）。 10月5日FDA公布了缬沙坦制剂召回批次的NDMA检测值，如下： 高血压患者每日最高剂量是320mg，形象一点来讲，如果患者使用上述召回产品的话相当于每天吃0.45kg—29kg培根。还有其他低剂量患者的用法是160mg或80mg/天。正常人估计也没有谁会全年365天都吃培根、腊肉之类的食品吧。
由此可以看出问题在于高血压患者是终生服药的，其致癌风险肯定高于正常人。华海药业发现问题后主动披露，不论真实目的如何，对患者健康而言都是负责任的做法。 华海称“经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微，且就业内采用的相同生产工艺而言，具有共性。”从工艺原理上看，如果各个厂家合成路线基本一样，结果也就差不多，工艺操作中可能会有一些区别。NDMA产生在缬沙坦反应的最后一步，由溶剂DMF与亚硝酸钠反应而成： 这也可以与EMA的检查报告对应上，“2011/2012年工艺修订中引入的变更导致了NDMA杂质的形成”。
当华海被欧盟和美国发布进口禁令后，华海认为“对于此次美欧官方的处理方式和处理结果，公司感到非常意外和遗憾。”也就是说华海对此事件的处理方式和结果是有预判的，预判的处理方式和结果不是现在这样的，这才能解释为什么华海会选择主动报告此事，而且作为一家上市企业，主动披露潜在致癌杂质问题不会是一两个人的决定，肯定代表了公司董事会的意愿。 至于其他厂家，浙江天宇和浙江新赛科两家都公告称NDMA抽检结果符合标准，国家药监局在通知中也说“对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业（含华海药业）进行风险排查，除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外，其他国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。” 对于国家药监局，我相信它不会为其他原料药厂背书，因为出口企业的产品在欧美都可以检测，没有必要自己打脸。 因此，在不设任何立场的情况下，可以得出以下事实结论：1.华海药业的缬沙坦原料药NDMA杂质确实超标；2.使用相关药品的患者的致癌风险确实高于正常人；3其他厂家暂时没有发现超标。 作为监管机构，接下来要做的事情就是对此次事件定性了，到底是“偶发个案”还是“必然事件”？ 华海的检查报告中有几点是比较致命的： 修订于2011/2012年的缬沙坦工艺的开发过程中识别出了若干漏洞。注意：在此次工艺修订中引入的变更导致了NDMA杂质的形成；对使用2018年7/8月优化的缬沙坦新工艺生产的批次的GC-MS分析中的未知峰调查不充分； 与投诉处置有关的观察项，重点在NDMA污染问题上； 偏差DCB02-17002于20171010启动，于20180201关闭，启动原因是XX中间体未知杂质超标。纠正措施计划包括：使用LC-MS识别杂质，在识别出杂质之后进行进一步调查，然后没有识别出此单个未知杂质就关闭了此调查； DMF变更类别（轻微变更）和内部变更申请（关键变更）的类别相矛盾； 放行了使用OOS水平基因毒性杂质的中间体粗品所生产的API成品，而未进行彻底调查。
“偶发个案”可以看做是小概率事件，但从数学角度看，如果一个小概率事件发生了，那么它就不是一个小概率事件，更何况它还发生了第二次（上述新的未识别的杂质）？ 我们再审视一下欧美监管机构的处理方式。FDA在7月18日公布了召回产品清单，要求召回相关制剂产品，并建议药剂师为患者更换其他厂家的药品，那么制剂生产商肯定会暂停使用华海的缬沙坦原料药，直到华海的工艺改进完成之后。也就是说即便不对华海药业实施进口禁令，华海的缬沙坦原料药也会暂时退出市场，否则如果继续用华海的缬沙坦原料药，目的是为了把产品卖出去之后再召回吗？ 企业通常收到警告信才会被发进口禁令，当然，收到警告信也未必会被发进口禁令（比如2016年杭州泰华遭FDA警告，未被禁令）。而华海则是未收到警告信却先收到了进口禁令（又或者是FDA直接引用了EMA的不符合报告吧），况且FDA原本通知华海计划于2018年12月至2019年1月期间来川南生产基地进行现场GMP重新检查，并要求华海确定检查的时间安排和相应资料的准备。就在与FDA持续沟通，安排再次检查事宜期间，2018年9月28日FDA来邮件取消了来现场再次检查的决定。 所有行为都不可能只有一个后果，一个进口禁令的后果也不只是限制了华海的产品出口而已，这也相当于告诉所有药厂（至少是中国药厂），主动披露类似信息没有好果子吃，那么以后还会有企业这样干吗？患者的长远利益是否因此得到了保证呢？ FDA进口禁令的意义是什么？这更像是一种态度，对消费者，也对外国生产商。 FDA有选择的余地吗？有的，至少可以选择只禁缬沙坦原料药，而非整个川南生产基地。 EMA则只禁止了缬沙坦原料药，与FDA相比还是有所保留。 这就是阴谋论的土壤。
FDA会不会“政治挂帅”？ 我们不妨看看1992年的一个案件——BarrLabs诉联邦政府案，用现在的眼光看这个案件肯定会发现Barr Labs存在很多严重问题，因为正是这个案件催生了出很多现行的GMP做法。 比如，当时在实验室出现OOS结果后，对测试结果取平均值（包含OOS结果）是一种可接受的行业做法，Barr Labs提供了整个行业内使用的规程作为证据； 又比如，在Barr Labs的实践中，OOS重新测试可以取代实验室调查； 又比如，在Barr Labs的实践中，统计学的离群值测试方法可以用于拒绝一个OOS结果； …… 最终判决结果是：Barr Labs被迫召回在商业流通中的12个产品，停止24个产品的出货。可谓损失惨重。 这个案子的意义在于：它是历史上第一次有药厂在没有造成任何患者伤害的情况下，仅仅是因为GMP问题而被判召回产品并停止出货。 到这里，似乎还感觉不到什么不一样的地方，那不妨再看看当时的背景。 1989年美国爆发了“仿制药丑闻”，FDA的声誉受到了极大的损害； 1990年制药企业现场检查制度正式实施； 1989-1992，FDA多次检查Barr Labs，Barr Labs多次不同意FDA关于他们特定的practices是否符合GMP的解释。这种斗争导致了很多483报告，并且发现问题越来越多； 1992年4月，Barr Labs起诉FDA设置临时的药品法规，企图强加的要求在食品药品化妆品法中既没有要求也没有关注。Barr也争辩他们实验室和生产的practice与行业标准一致； 1992年5月13日，美国总统签署了《仿制药实施法》(Generic Drug Enforcement Act)，授权FDA可矫正任何犯罪行为； 1992年6月，FDA向新泽西州法院提出诉讼，指控该公司的实验室、QA和验证部门玩忽职守； 1993年2月宣判，Barr Labs被迫召回在商业流通中的12个产品，停止24个产品的出货。 当时美国制药行业对此事的看法是： “从技术层面讲，只有Barr Labs和与之对阵的FDA被要求遵守法院设定的标准。换言之，如果FDA要控告另一个公司违反cGMP，FDA不能自动地强迫该公司符合Barr Labs的标准（反之亦然）。再者，该判决对其他案件无法律约束力。即使诉讼案件已经在新泽西地方法院归档，其他法官也有权利拒绝或修正该标准。 “尽管如此，FDA似乎决定要将BarrLabs标准向其他公司推行。法院发布结果后不久，FDA即宣布FDA检查员在检查其他公司的时候将随身携带Barr Labs诉讼案的判决书。从此以后，FDA正式采用了法院的判决，通过发布本质上与法院观点一致的指南（1993年7月，FDA的Mid-Atlantic地区正式采用法院的判决，发布了“Guide to Inspections of Quality Control Laboratories”，除少数几个例外，这个指南与法院的观点一模一样）。” Barr Labs就是那只鸡。 FDA会不会“政治挂帅”？还是那句话，从数学角度看，如果一个小概率事件发生了，那么它就不是一个小概率事件。
相信大家都注意到了，外企在中国的是非常注重合规的，不论是质量合规还是财务合规。制药行业的人应该都清楚外企在质量方面比国内企业要好得多，这儿不多展开。从财务方面看也是一样的，比如外企不会帮员工避税，五险一金都是实打实地交，国内企业那是能少交就少交。 打个比方，游泳运动员在比赛过程中如果泳裤不小心掉了，假如停下来穿好泳裤再继续比赛，必然输掉比赛；假如不穿泳裤继续比赛，则会因为犯规而输掉比赛。而裁判跟你的竞争对手是一伙的，他裤子掉了可以不穿裤子继续比赛，而你就只能时刻提防，注意裤子别掉，同时还得努力赢得比赛。外企就像那个总是防范着泳裤掉落的运动员（对美国而言，中兴、华为、华海也是外企）。 虽然当今世界的潜规则还是“拳头大的是哥哥”，但毕竟不是赤裸裸的丛林社会，即便要整你，也得找个说得过去的由头。中国商务部天价处罚高通、三星举的是反垄断的旗，处罚GSK举的是反商业贿赂之旗，美国搞中兴也还得抓住实实在在的把柄。君不见西方那么多人对华为恨得牙痒痒，也没对华为下手不是？ 我们可以对比一下中兴事件，中兴当时也犯了几个严重的错误： 不要用非黑即白的眼光来看待这些问题，小孩子才分对错，大人的世界只看利弊。与其自怨自艾、捶胸顿足、哭爹骂娘、米帝亡我之心不死，不如多学学华为，技术要过硬，政治觉悟也要够高。菲茨杰拉德曾说过：“同时保有全然相反的两种观念，还能正常行事，是第一流智慧的标志。”
好了，最后还是用一个小故事来结束本文吧。 国王养了一头很牛逼的大象，在王宫里谁的话都不听。国王要招驸马，出了一个难题，要求参加比试的人要先让大象摇摇头，再让大象点点头，最后让大象跳进水池里，就可以做驸马。 全国上下来了很多人，但大象很不配合，没一个人能做到，国王很失望。 最后来了一个农夫，他说我有办法，国王说：“那好吧，你就试试吧。” 农夫走到大象的旁边对大象说：“你认识我不？”大象摇摇头。 他又对大象说：“听说你很牛逼？”大象点点头。 他拿出一把刀捅在大象的屁股上，大象一下就跳进了水池。 但国王不想让一个农夫做驸马，就说：“不行，我要用刀捅你屁股你也能跳进水池里，再来一次，要让大象先点头，再摇头，最后跳进水池里。” 农夫又走到大象身旁，对大象说：“认识我不？”大象点点头。 又问大象：“还牛逼不？”大象摇摇头。 最后农夫拿出刀对大象说：“那你知道该怎么做了吧。”大象立刻跳进了水池。
我想大家都知道该怎么做了吧。
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发表于 2018-10-12 20:21:38
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