与注册工艺不一致的问题——下大决心、以大勇气刮骨疗伤

pontifex

   最近关于造假、举报的话题和议论很多，实际工艺与注册工艺不一致的问题又被屡屡提及。造假论形式及原因有很多种，象偷工减料、以次充好等为了特殊目的的造假不在本贴讨论范围之内。本贴仅仅针对由于历史原因，实际工艺与注册工艺不一致的情况，这种情况的普遍性，已经成为行业的一种沉珂，因为难以治疗，所以整个行业（包括企业和主管部门）都在拖延，没有切实有效的办法及勇气去解决；但这个不治又不行，迟早需要来一次刮骨疗伤。本帖的目的不是评论，是想探讨解决问题的办法。觉得我说的不对，请提供你的想法，觉得我说的路子有道理，欢迎补充完善。

一、背景

该问题主要存在于早期批准的品种，07年以后报批的品种大有改观，随着这几年行业的规范、监管的趋严，新报批的品种存在这个问题的几率越来越小。早期品种出现这个问题的主要原因有两种：

1、注册申报的工艺本来就是假的。在那个特殊历史时期，报批产品是很疯狂的，很多是全靠编资料上报，报上去之后再研究工艺，这种工艺是编的，根本做不出来合格的产品；还有自己有真工艺但是故意编假的上报，为什么呢？举一个道听途说来的例子，A企业报上去一个品种，其资料被一夜之间全套复制，B企业稍调整后也申报，最后B企业先获得了批件。所以A即使有真工艺也不报。

2、随着技术进步、设备改进，工艺不断调整，但是因为变更的困难，没有去申请，结果时间长了，工艺越变跟原来的差距越大。


说到这里，有人可能会说了，活该，都是企业自己做的孽，怨不得别人。咱们在这里不评论是不是活该，只是说因为种种原因，存在现在的问题，接下来好想想怎么解决问题。

二、药监部门的努力


这个沉珂除了新入行的人，大多数行业内的人都清楚，企业清楚、药监部门也清楚。过去这些年，为了解决这个问题，药监部门也做出过努力和尝试。我所知道的有三次：


1、第一次是2007年左右，做过注射剂的工艺核查。那一次核查，我记得当时来核查的老师明确地说了两层意思：


①工艺处方如实上报，以后检查以此次上报的版本为准；
②上报的也要与原来的做对比，没有明显变化的他们有权利签字认可，但是比较大的变化，比如处方变化、工艺的重大变化，他们没有能力认可，要报补充申请到国家去批。所以那次核查解决了部分问题，比如原注册工艺写的比较模糊的地方，你按真实的报上去也就捋顺了。举个严重的例子，原注册工艺过程中写到用缓冲溶液，没写用什么缓冲溶液，但是原来报的生产记录里编的是磷酸盐，你实际用的是醋酸盐，这次你说我细化一下，明确下用醋酸盐，因为与原来的注册工艺资料部分不冲突，就可以拨乱反正，恢复真实的工艺了。但是真实处方与注册处方不同就解决不了，你写的现行工艺处方与注册的差太大肯定要补充申请，所以估计许多企业还是按照跟注册的一致写的假的。所以最终这次核查解决了部分问题，没能根治。

2、第二次是2016年。


国家局有意向解决这个问题，还出了个征求意见稿，但是后来没下文了。估计是难度太大，进行不下去。为什么难度大？因为基本的思路和2007年那一次一样，太过保守。看看当时的描述：“发生过影响药品质量的生产工艺变更，但生产企业能够确保产品安全有效的，符合下列情形的，可以暂不停产，但需要按本公告要求提出相关补充申请。


（一）相关品种在《药品注册管理办法》2007年修订实施前已经发生影响药品质量的生产工艺变更，此后一直正常生产，生产工艺稳定且未发现安全性和有效性问题的；


（二）相关品种发生影响药品质量的生产工艺变更，变更后的生产工艺属于技术进步或创新的”。这个原则是一贯的，但是在执行上最大的问题是会遇到一个死循环。比如说企业注册工艺处方是A，实际工艺处方是B，但是为了保证日常的合规，日常记录显示的是A。现在说你能证明以前由A变成B了，后来一直按B生产没有问题或者按B生产比以前更好，可以补充申请，主管部门会给予认可。但是怎么证明？要知道企业虽然按B做的，但是体现的都是A，拿什么证明？空口说白话吗？而且体现的是按A生产的好好的，那你变成B的理由呢，虽然大家明白，但是既然补充申请，总得有说得过去的理由吧。这是一个无解的扣。

3、第三次是这两年出台的一系列倒逼政策，比如加强工艺一致性检查力度、仿制药一次性评价等，这些是水磨工夫活，工作做的过程中逐渐地解决问题，解决不了就淘汰。但是加强检查力度查到一个杀一个的做法是属于看到病人把病人杀了的做法，不是解决问题。想通过这种压力逼企业报补充申请，一方面配套的审评解决了吗？另一方面又绕到了前两次的那个悖论上来了，补充申请要做变更前后对比，假的怎么比？一致性评价不错，通过的这个问题自然而然就解决了，但是时间周期太长。这个大雷还一直在企业怀里抱着，不知道什么时候引爆，引爆就炸到一大片，包括监管部门。而且这个问题就像主管部门的伤疤，时不时被戳两下，难受的很。


所以，还是有必要想办法尽快解决。

三、怎么解决


有绕不开的死循环存在，要想解决，就不能再遮遮掩掩，得跳出“你得给我一个台阶”的思维定式，鼓起勇气，直面这种现状，明明白白就是要解决这个历史问题。


怎么解决？需要靠大家的智慧共同想办法。个人的一点想法是分两各阶段来做，第一阶段先以能够动态生产出合格的产品为最基本的目标，对真实工艺处方备个案，第二阶段结合一致性评价做后续完善：

第一阶段：如实上报真实工艺，申请动态生产核查并抽样检验。

破解死循环，企业说“我一直这么做的，但是没东西证明”，所以本阶段的基本目标，企业起码需要证明按你说的真实工艺能稳定地生产出合格产品，至于进一步的质量方面工作，在下一阶段。这一阶段结束，通过的品种发给B版本再注册批件（假设咱们现在正常发的是A版本），完成第二阶段的工作的换发C版本再注册批件。

这么做的优点：这么做可以快速拨乱反正，通过动态生产抽样、减少浑水摸鱼的机会，顺便淘汰一些不稳定的真正有问题的工艺和产品。

会遇到的问题：忙不过来：品种多，人员少。

品种多可以分阶段做，将基药先做、企业常生产品种先做，不常生产的品种理他干嘛，先放一边;人员少调动全国药监、药检人员，甚至引入第三方，为了保证效果，实行终身问责。

对于常生产的品种，这一阶段工作的完成应该不需要太久吧，2、3年差不多？（没科学数据评测，估的）但是能在短期内将主要矛盾解决大半。

第二阶段：进行一致性评价，深入解决安全性、有效性及质量可控性问题。完成换新注册证，在药品招标销售、使用环节，对不同版本的注册批件和再注册批件区别对待，有几家C证的不用B证的，没有C证、有几家B证的不用A证的，倒逼企业加快推进。

以上为一点浅见，主要是想说，回避问题不是出路，早晚要解决，早点解决早点理顺这团乱麻，以后生产企业老老实实、开开心心生产、如实记录（那种想歪招干坏事的除外），监管部门顺顺当当检查，也不用纠结对这种历史顽疾应该如何对待、如何处理，多好啊。但是解决问题需要想出办法，这就需要大家的智慧，我抛块破砖，引引玉。





补充内容 (2018-9-10 16:02):
重复一点：本帖是想集思广益针对问题想办法。建议不要光发牢骚，问题既在，想法解决才是正理。另，不要寄望大赦，开闸放水似的报了就认可不太现实，谁当领导都不会；但是以前的办法又堵得太严，所以要想可控的办法。

套路

造假论形式及原因有很多种，象偷工减料、以次充好等为了特殊目的的造假不在本贴讨论范围之内。本贴仅仅针对由于历史原因，实际工艺与注册工艺不一致的情况

论题的前提的重要性，大家可以借鉴参考的；想要沟通讨论，首先大家思维得在一个平面上。


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yangjz123456

监管部门很清楚问题出在哪，也知道怎么才能根治此问题，但缺少来自上方的一把宝剑——与认定事实婚姻一样的认定事实工艺，这把宝剑也许永远等不来。化药也许会因为产品的更新换代而逐渐自行化解，但中药就不知道该怎么办了。

套路

比较客观，赞一个


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pontifex

发帖子的时候没看见在哪个地方调整行间距呢？

山顶洞人

其实一致性评价的政策，思路是对的，各地也给出了很大的政策扶持，只要能成功甚至能免费。只是需要时间来化解，现在步子急了点。也是被逼无奈啊，唉！

山顶洞人

@jxnu2006
来设个高亮！

jxnu2006

支持，不管是不是好办法，至少楼主还是认真在想法。最怕那种看到病人把病人杀了的，这就解决疾病了？还有刚过去不久的中西医之争中，西医手术大部分讲究哪里病了割哪里，割起来是容易，难道割完就完事了？病就真的好了？希望大家看问题不要只看表面

ravenhigh

药监系统降级后，别指望他们进行任何大动作，自身承担一点点风险的改革----我们指望的“大赦”。是不是按流程变更，其实还有一个成本问题，以化药为例，就算只做药学研究的中等变更，一个成本也在几十万左右，以前一个化药研发成本也就百把万，肯定不值得，一致性后的有效品种，价值飚到上千万，就有必要认真去做了。中药这块是死局，变更动不动就做临床，只有指望大赦

pontifex

感谢@蒲公英 帮助调版面

蒲公英

赞一个，写的真好，真实又客观。

不同企业对于文件政策的不同的理解，加上各地区监管理解和支持程度的差异，造成这些问题的处理上也都千差万别，不管过去是什么原因，如今，缺少一个“既往不咎”的鼓励支持性的政策文件，能够让药企大胆的将自己现实工艺报上去，然后以此备案工艺为要求，再发现造假，加大力度严惩。如果目前不具备上报条件的，允许企业备案，在监管下按照真实工艺生产，只有尽早面对现实，不要戴着面具生产，才有出头之日。

zsl666

比较客观，赞一个

songhairong

客观分析问题，希望监管部门能勇于解决问题，这是药企的希望！！！

793295036

支持楼主的观点！需要政府下决心！

良心药123

政府下决心去做才行啊，以目前的形势，谁又能去牵头做呢？楼主写得非常现实

cheng9gong

充分的研究，科学的设计。

lhd000000

既往不咎，然后再秋后算账

赤脚天下走

楼主总结的挺好。

ysf123456

很实在的一个办法，支持。很客观的点出了当前药企的实际情况。为什么我们将要与时俱进，做药也一样。以前历史遗留问题也可以说是中国特色的医药发展，现在放过了就得改改以前做得不足的地方，顺应时代，与欧盟日本等发达国家接轨。

八戒

个人认为一致性评价，安全性再评价这两个都可以是工艺变更的途径，微小变更备案制这都是目前监管释放出来的信号，工艺核对工作如果降低标准推动起来，那就皆大欢喜。关键是没有人敢开这样的口，是报变更还是继续坚守，考验的是自己对政策法规的理解跟把控。

酷哥

非常赞同楼主的观点，同志仍需努力啊