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本帖最后由 毒手药王 于 2018-8-28 09:23 编辑
【朗惠包装杯】压片粘冲原因及解决方案
毒手药王原创，转载请注明并与作者联系
长期压片时经常会发生粘冲，需要预测粘冲的方法以便避免粘冲。当片剂粉末粘附到冲头表面时就会发生粘冲。有人通过评估片剂表面的粗糙程度来检测粘冲程度；通过测定刮刀压力来研究是否发生粘冲；研究了各种润滑剂或助流剂的效果，已表明用外加润滑剂可减少粘冲现象；考虑了处理冲头表面，使用硬铬镀层、氮化铬镀层的冲具等进行研究。有人用专用压片机，用两种方式解决粘冲，一个是压片过程中往冲头上喷微量的硬脂酸镁，还有采用了脱模过程中冲头旋转的方法解决粘冲，有人实际测试过，普通温湿度条件下压VC泡腾片5万片一点问题都没有，主要是脱模的技术是亮点。《日本药典》（第16版）描述了一种剪切应力法用于评估粉末流动性，目前《日本工业标准》正在研究基于不同测量原理的四种剪切试验。粘冲指片剂的表面一薄层或一部分粘附到冲头表面或分离的现象，导致片剂表面粗糙不平或有凹痕的现象，对片剂外观产生重大影响，可能在一定程度上不能读取片剂标识（如徽标或产品代码）。在压片过程中粘冲分为粘冲和粘连两种方式，粘冲是指粉末颗粒粘附于冲头表面，粘连是指产品粘于冲头表面设计的字母、logo或图案的内部。轻度粘冲难以目测，并且随着压片机的自动化，片剂生产受到严重影响。引起粘冲的原因有润滑剂用量不足、粘合剂过量、粉末中水分过多，或低熔点药物被压片时产生的摩擦热熔化。物理化学因素如组成片剂的材料的粒度或结晶度；机械因素如冲头表面的状况或压力；环境因素如温度、相对湿度也可能产生影响。下面从六个方面来论述粘冲主要原因及解决方案。
1.粘冲的问题是多方面的。 粘冲原因可能和产品、设备、上游工艺或压片机操作有关，也可能是几个因素的综合。粘冲是压片过程中常见问题之一。粘冲可能会出现于压片过程中任何时间段。经常会在设定压力的时候出现，可能会在压片过程中随机出现，也可能会有规律地出现。对于一些产品，粘冲具有可预见性，压片机操作人员认为连续压片2个小时不出现粘冲的话就不会出现粘冲。当粘冲问题出现的时候，你会听到研发的同事说，我们在实验室阶段采用单冲压片机不粘冲，肯定是压片操作人员操作问题。当问到压片机操作人员的时候，压片机操作人员会说如果颗粒做的好，我们压片过程中肯定不会出现粘冲问题。而QA人员会建议检测压片设备是否存在冲模损坏或者冲模是否需要抛光，或者和设备供应商沟通。但是具体粘冲是来源于压片机还是处方，冲头还是制粒或干燥，或者是操作人员问题，没有一个人可以确定。无论是粘冲还是粘连均会导致片不合格。压片时处方已经配制完成，不能退库，也不能进行重加工，为了保证产品不浪费，压片过程中不得不进行目视监控并手动挑片，这样就会降低生产效率和产品收率。测定颗粒的水分或者产品的其他性质可以帮助我们预测产品是否粘冲。尽管有时候混粉性质都符合标准仍然有可能出现粘冲的情况。事实是，可能在粘冲之前你不知道你的产品到底怎样。
2. 怎么用经验判断是否粘冲 当产品第一次压片时，首先调整片重（通常是通过调节下冲位置，从而改变填充体积，由于松密度不变，片重就得到调节）。一旦片重调整结束，就进行片厚的调节。通过片重、片厚、压片速度、保压时间等因素确定片的硬度。一些压力敏感的颗粒，虽然粘冲颗粒也可以得到完美的片。但是这样仍然有粘冲的倾向。如果压力问题，你可能会看到这些问题在生产过程会越来越严重。这是因为压力非常敏感的颗粒在从料斗到饲粉器的过程中很容易被压实。如果混粉在填充到中模之前压实，混粉的松密度就会变大，片重就无法得到控制，片重的波动会导致压力的变化，压力的变化则会加剧粘冲的倾向。一些压片的技巧：如果存在压片问题，可以快速压几圈硬度很大的片，这种称为“冲击压”的方法非常有效。这是因为比较大的压力可以使颗粒粘合成片，并把粘在冲上的粉带走。但是采用这种方法的时候需要注意压力的大小，如果超过冲模的负荷可能会导致冲模的损坏甚至断裂。可以通过压片机的声音判断是否粘冲。操作就是改变压力设定，例如增加压力，减少片厚，降低预压厚度，或者降低压片速度。把注意力放到片和压片压力上，可以越早发现可以越快解决粘冲问题。
3.原辅料及颗粒原因
3.1原辅料细度差异大，造成混合不均匀或混合时间不当，解决办法：对原辅料进行粉碎、过筛、使其细度达到该品种的质量要求，掌握、控制好混合时间。某些原料晶型如果比例改变，造成粘冲，处理方法：对原料重新结晶处理。原辅料的熔点低，不论是有效成分或附料（如硬脂酸或聚乙二醇）或原辅料共融，均可因压缩热而变软引起粘片。解决方法：用高熔点的物料稀释有效成分，有助于减小粘片。亦可减少低熔点润滑剂的用量，或用高熔点物代替。当低熔点的有效成分含量较髙时，将颗粒和压片机冷却可以解决粘片问题。一些产品存放太久会结块，在这种情况下就需要在低转速下消除团块。结块可能会导致流动性差引起片重的波动，从而影响硬度的变化，这就会导致潜在的粘冲。
3.2润滑剂选择不当或用量过少或混合不均，细粉过多。解决办法：变换润滑剂，适当增加润滑剂用量或混合时间。由于原料本身的原因（如具有引潮性）造成粘冲。解决办法：加入一定量的吸收剂（如加入3%的磷酸氢钙）避免粘冲。
3.3粘合剂浓度低或因粘合剂质量原因而造成粘合力差，细粉太多（超过10%以上）而粘冲。解决办法：用40目的筛网筛出细粉，重新制粒、干燥、整理后，全批混合均匀，再压片。粘合剂的使用不合适、产品干燥不完全可能会使一些公司每隔一个小时都有进行一次冲模抛光。每批产品中粘合剂的分布都要均匀并且干燥程度一致。如果粘合剂分布不均匀且干燥不完全就会导致部分混粉粘合剂溶度比较高，在干燥工艺中，含有粘合剂高的颗粒就会出现外干内湿，这种现象称为“表面硬化”。当粘合剂加入方式正确而干燥速度比较快的时候就会出现表面硬化，快速失水使得粘合迁移到颗粒外部，粘合剂的迁移在颗粒外部形成坚硬的外壳导致颗粒不能完全干燥或干燥不均匀。这种情况会导致两种原因引起粘冲：截留的水分和颗粒表面高浓度的粘合剂。降低干燥速度可以避免这种情况。合适的颗粒是解决粘冲的根本。反复地抛光冲模并不能从根本上解决粘冲。
3.4颗粒粗细悬殊，造成压片时颗粒流速不均，进粉不匀，使刮粉器受卡而粘冲。解决办法：将干燥后的颗粒用14目的不锈钢筛网整粒即可。增加物料的颗粒密度，加入干法制粒、湿法制粒等工艺流程。部分物料与整体物料的结合力小于其与冲头之间的结合力。解决方法：提高混合的均匀性与流动的均一性。增大物料之间的结合力，减小物料与冲头之间的结合力。过细的颗粒可压性比较差就会导致粘冲。细粉颗粒通常是由于易碎颗粒在不正确的的粉碎方式和不均一的加料速度下产生的。处方中有太多的细颗粒会导致粉末流动性和压片可压性差，还会导致粉尘及片重不稳。另外，细粉会粘附于冲头面上的LOGO和文字上。
3.5颗粒干燥不够，水分过多或颗粒干湿不均而造成粘冲。解决办法：控制颗粒机水份在2%-3%左右，加强干粒检查。未烘干，则不能从烘房中取出颗粒，因误判烘干而已取出的颗粒，应返工重烘，烘药时，药盘内盛装的颗粒机不易过多，而且升温不易太快，否则颗粒机内湿外干，如果有条件，可以烘一定时间后转盘，再烘。
3.6颗粒放置时间太久，未经密闭而受潮，使水份超标，造成压片时粘冲。解决办法：及时压片或采取相应的防潮措施（如用胶带密闭颗粒）。控制物料含水量，如改变产品物料的配方，含水量在 3%以内 加入润滑剂，在物料配方中加入适当比例（如 1%）的硬脂酸镁、硬脂酸、PEG6000、滑石粉、山愈酸甘油脂等润滑剂，也可将润滑剂联合使用控制工作场所或车间的湿度，安装除温空调控制空气湿度。润滑剂的作用就是阻止压片过程中粉末粘附于冲模、中模和其他金属物质上面，也可以促进排片。润滑剂在处方中的比例比较低，用量在0.25%~2%之间，常见的润滑剂是硬脂酸镁。如果混合方式不正确，润滑剂可能就不能正确地发挥作用。在润滑步骤经常会出现两个错误，第一个就是没有进预处理来消除团块或比较大的颗粒；第二个就是润滑剂没有混合均匀。润滑剂必须和金属接触才能达到很好的润滑效果。然而，将润滑剂混合均匀比过度润滑好，因为过度润滑会将润滑剂掩盖在其他颗粒内部，导致润滑剂无法发挥作用。 如果在不加入润滑剂的情况下压片会听到粉末咯吱咯吱的响声并且推片力也会增加，而这种增加很大导致冲模和出片凸轮的损坏。不加润滑剂或润滑剂用量不正确均会导致粘冲。
4. 压片机及冲模原因
4.1冲头表面不干净，冲头表面损坏或表面光洁度降低，有防锈油或润滑油；新冲模表面粗糙或刻字冲头刻字太深有棱角。解决办法：将冲头用溶媒擦净；调整不和规格的冲模或用微量液状石蜡搅在刻字冲头表面使字面润滑。天气潮湿，冲头表面有微量水份附着或室内相对湿度太高，容易造成粘冲。解决办法：前一班下半时，应关闭好门窗；擦去附着在冲头表面的水份；用除湿机除湿，使室内相对湿度低于60%。冲头有卷边或破裂或凹度太深，容易造成粘冲。解决办法：修正或换掉冲头。刻、冲字符设计不合理。相应更换冲头或更改字符设计。也可在粉末成型设备上配置喷洒头，在压制过程中对压片机冲模表面喷洒硬脂酸镁辅助液冲头表面粗糙也会引起粘模粘冲问题，可更改冲模，或以抛光处理。新的冲模会比旧的冲模好一些常常是因为新的冲模表面比较光亮。新的冲模可能会由于空隙比较小空气截留的原因导致新的问题产生。
4.2压力不足或调压器未锁紧或换批后未调整压力而造成粘冲。解决办法：适当增加压力，将调压器锁紧，换批后调整压力即可。冷机器刚开机时或压片机车速过快容易造成粘冲。解决办法：先开一段时间（15min）空车或先用热颗粒上机压片，并调节好车速。如为机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。调整压片机转速，速度越慢压片效果会越好环境湿度过大、湿度过高。降低环境湿度。操作室温度过高易产生粘冲。应注意降低操作室温度。
4.3冲模的设计问题 改变冲模设计和冲模表面可以部分解决粘冲问题。带粘连刻字易发生粘连，发生在冲模表面的字母、LOGO或者其他的设计图案。你会发现通常在闭合的数字或字母内部形成“小岛”， 易发生粘连的数字和字母包括0、4、6、8、9、A、a、B、b、D、d、e、P、p、Q、q等。解决方案是冲模表面易发生粘连的地方和其他地方不一样深，这些很浅的差别仍然可以形成清晰可见的压痕。另外一种方法就是改变刻字的高度和角的大小。需要包衣的片比不需要包衣的片上面的字母会设计的角度大、字母宽、刻痕浅来降低粘冲的风险。 钢材表面的光亮程度也会影响粘冲。D2型和440C型钢材由于比其他型号的钢材含有更多的铬，可以降低粘冲，这是因为含铬比较高的钢材表面像镜面一样光亮。另外可以采用特殊的镀铬涂层可以形成高硬度、耐磨的冲模。但是，如果产品本身比较耐磨，镀铬涂层可能很快就会磨光。
4.4压片过程的空气截留 压片过程中可能会把空气吸入冲头的凹面中，凹面越深越容易吸入空气。这些空气会在片的表面形成松软的区域，这时候颗粒就不知道粘在冲头表面还是片上。同样，当片比较软的时候也会出现这种情况。这里的解决方案就是确保合适的保压时间，排出截留的空气。降低截留空气首先就是增加预压阶段的压力，这样到主压阶段时颗粒内部就没有太多空气。也可以尽可能增加主压力，这里是指的上冲的下降深度。压力越大，空气越容易排出，排出的速度也就会越快。如果上述调整不能实现，可以考虑采用锥形冲模帮助空气排出。可以和设备供应商沟通，他们更专业可以通过增加锥形设计来解决问题。另外一个解决方案是使用复合半径的片形，在片的顶部设计成偏平面型可以消除空气袋，这种改变很微小但却是很有效的。另外，在片形和设计上不会看到很明显的改变。由于新冲间隙比较小，比旧的冲更容易截留空气。间隙小是很好，但是会导致压片时空气排出比较慢。而旧的冲模压片时空气排出比较快，颗粒和颗粒更容易粘合到一起。很多人反应新采购的冲模会有硬度、粘冲、顶裂的情况可能就是因为新采购的冲模间隙较小，空气排出慢引起的。
4.5抛光冲模 抛光冲模是一个临时的解决方案，如果没有意识到粘冲是由于润滑不足引起的，很可能会把粘冲的原因归咎于设备问题。给出这种错误的判断之后就是停止压片、取出粘冲的粉末抛光冲模继续压片。由于抛光冲模可以短期内改善粘冲问题。冲模抛光的确可以暂时解决粘冲问题，因为抛光冲模相当于在冲模表面加入脱模剂，但是这种解决方法只是暂时性的，结果也只是暂时性的顺利压片。不久之后又开始粘冲，又需要抛光。有时候抛光根本没有任何作用，有时候只能保证一个小时左右不粘冲。一些抛光剂必须留在冲模上粘冲才能停止。不要用异丙醇来清洗冲头，如果用异丙醇来清洗冲头，会立即粘冲。当抛光冲头的时候，操作人员可能仅对压片机做一个简单的清洁。取出多余的粉末之后，仍然有一层细粉留下，冲模重新装上之后就不粘冲了。为了避免粘冲，有一些公司在压片前撒一些润滑剂在冲模上，这些润滑剂可以阻止压片开始的时候出现粘冲问题。
4.6带有涂层的冲模 为了解决某药物的粘冲行为，可以试试带有涂层的冲模，在一定程度上延缓了粘冲，但不能彻底解决问题。最终还是通过改进制备工艺解决了问题。镀钛涂层主要工艺有: TiN（氮化钛）、TiCN（碳氮化钛）、TiALN（氮化铝钛）、CrN（氮化铬）等。美国药剂师协会阿诺德Deutchman博士的压片Specificatin手册有一些资料。 4.6.1模具涂料 专门涂料和治疗方法可用于增强的性质和性能的工具钢或解决具体问题。涂料通常被施加到工具钢（1）提高耐磨损性，以打击从积极的颗粒磨损，（2）提高耐腐蚀性，和（3）提高润滑性的粘着的产品。今天，特种涂料广泛的，不断发展新的解决方案。的涂料都适用于片剂模具的应用，然而，工具的用户必须非常小心，在选择涂料和征求意见，从他们的模具制造商的适用性的涂层，其界面与基体材料的模具。表14列出了最常见的治疗方法和其功能。 注意事项： 1.已经尝试了所有的治疗，在某些应用中，并已在某些领域取得成功。 2.这些治疗方法的性能可并不总是证明自己的成本。最初，治疗应在实验基础上的应用。 3.对于这些特定的数据咨询你的模具制造商治疗方法。PTFE聚四氟乙烯; IBED =离子束增强沉积。 美国食品和药物管理局（FDA）规定的药物和营养产品的制造行业。在固体剂型药品制造的条例被发现的。“联邦条例法典：21 -食品和药品。”的规定使用特定的设备中发现部分生产固体制剂片剂211“的现行良好生产规范的成品药品“D子”设备“第211.65节”设备制备。“ 2 诚如21CFR211.65：（a）设备的结构应使表面接触部件，加工过程中的材料，或药品不得无功，添加剂，或吸收，从而改变安全，身份，实力，质量，或纯度的药物产品超出了官方或其他要求。因此，涂层可以被施加到压片模具中使用的固体剂量片剂制造只要的涂层的化学性质是非反应性的，非添加剂，相对于制剂的非吸收性被制成片剂。由于涂层可以解决所有问题的所有产品是不可用的，新的应用程序通常使用在试验条件下。您的模具制造商在这些问题上可以提供咨询和协助。固体剂量药品的高效率的制造需要使用高性能压片压力机和精密的压片模具。 4.6.2涂层工艺 在工业市场上的许多涂覆工艺三个已被用于压片模具。过程是化学镀敷法，物理气相沉积（PVD），和离子束辅助沉积（IBED）。 所有可用的各种涂料沉积由这三个基本过程之一。金属涂料等如镍（Ni）和铬（Cr），通过电镀（Cr）或化学镀（Ni）的沉积。的物料，如硼（B），和聚四氟乙烯（PTFE），可以被添加到镀镍（Ni），以提高涂层的硬度和涂层的润滑性，分别。 在电镀过程中的加工温度低于200°F，但是，涂层刀具必须烤镀覆后的在较高的温度（375°F），以防止氢脆（Cr）或在温度650°F和900°F之间，以实现充分的硬度（Ni）。硬质耐熔氮化物涂层，如氮化钛（TiN）和氮化铬（CrN），以及类金刚石碳（DLC）通常是通过物理气相沉积（PVD）工艺沉积。 双层PVD涂层的TiN层的CrN复涂组成的也是可能的，并且被称为“超晶格”涂层。PVD处理温度必须是900°F或以上，以确保良好的粘附性和最佳的涂层属性。 在这些温度下的体积的刀具材料软化和精确尺寸将扭曲。这些氮化物硬涂层，也可以存放在低温离子束增强沉积（IBED）的过程。涂层的温度不超过200°F，这是足够低，以消除危险的维失真或批量软化。涂装密合性得到保障通过先形成的层（被称为的情况下平板刀具涂层的一般要求涂料和涂层工艺的使用申请，不得损害的原始属性。精密冲床的主要性能包括表面相关的功能和大容量相关的功能，表16中列出。所有这些功能都必须维持和/或优化，如果涂敷的是要成功的。表面相关的属性首先，涂层必须不降低原始光谱（杯表面上有光泽，高反射的）完成。涂层的表面粗糙化，即使它们可能是困难的，将采取行动以提高机械粘附粉末。所述涂层必须更难的散装材料，以便提供增强的耐磨性，并他们必须很好地附着在杯子表面，使他们不这样做芯片或剥落。该涂层必须是自由的小孔或空隙，以采取行动作为腐蚀的障碍。和涂层材料必须是化学惰性的，在为了满足FDA现行良好制造流程（cGMP）的要求。大容量相关的属性的冲头的堆积硬度必须不会受到影响的涂覆工艺。加工温度高软化，从而削弱了关键领域，如土地和冲头冲头。物理尺寸冲头也必须保持在涂覆过程中。再多余的热量可以很容易扭曲的关键尺寸如总长度超过临界公差。 一定的电镀工艺适用于涂涂层均匀产生过量堆积主要是在锋利的的土地边缘和压花。相对耐磨性的刀具和涂层材料的涂料的主要特点，适用于工作表面的耐磨损制片。刀具材料的磨损率和各种涂料，可以得到使用Taber磨石测试。根据一个标准的程序进行（美国汽车工程师协会/ AMS 2438A），涂料沉积在圆盘运行的弹性辊，浸渍50微米直径的硬 三氧化二铝。 称量的涂覆磁盘，一个固定数量的周期运行，然后再称重。 磨掉涂层材料的厚度来计算的，并得到实际的磨损率。由于标准使用测试参数（磨粒尺寸，车轮转速，和表面负荷），的各种测得的磨损率涂料直接比较。图 37示出了比较的测定电镀和耐火氮化物涂层的磨损率与无涂层的磨损率，通常用于淬硬钢平板（D2和S7，罗克韦尔 C”56-58）。镀镍（无论是沉积或浸渍聚四氟乙烯）穿6 × 速度比无涂层，硬化D2或S7钢。镀铬硬化高 速钢（洛氏硬度“C”65）显示磨损率小于约10％至40％，D2或S7钢。 的Cr的磨损率2氮量IBED约3× 不到的S7钢。通过PVD沉积的类金刚石涂层的磨损率约5 × 低于未涂覆的D2或S7钢。 最低的磨损率与锡沉积IBED。在这种情况下的磨损率是小于测定钴粘结的碳化钨 WC [CO]）。
5.泡腾片粘冲及拉模问题
泡腾片在制粒、压片过程中对车间的湿度、温度要求非常严格，一般要求湿度在30%以下、温度在25度以下。能达到这个条件，对生产就应该没什么问题。用好水溶性的润滑剂：常用的水溶性润滑剂：硼酸1％，苯甲酸钠5％，油酸钠5％，聚乙二醇4000或6000，氯化钠5％，醋酸钠5％，月桂醇硫酸钠0.5-2.5％，L-亮氨酸1-5％。可以增加片重，提高崩解剂的用量，酒石酸和碳酸氢钠的比例最好在1：2.5左右，降低浸膏的水分，采用喷雾干燥或真空干燥制备药粉，另外可以加入交联羧甲基淀粉钠和PVPP等方法试一试。制备时酸和碱一个制粒时加,一个外加.具体看你的药物；制粒用5%的PVP--乙醇,PVPP内外各加一半。泡腾片制备工艺流程主要有4种方法:湿法制粒压片法、干法制粒压片法、直接粉末压片法、半干式颗粒压片法。直接粉末压片法 将主药和辅料分别过100目筛,加入润滑剂聚乙二醇6000适量混合均匀,压片。湿法制粒压片法 将主药与辅料混合均匀，用5%的无水乙醇PVP溶液制软材,经14目筛制粒,在50 ℃烘箱中烘50 min取出，经14目筛整粒后压片。半干式颗粒压片法 将主药同填充剂混合过14目筛制粒,将碳酸氢钠和柠檬酸分别过14目筛制成碱颗粒和酸颗粒,在50 ℃烘箱中烘50 min取出，经14目筛整粒,混合3种颗粒,加入适量润滑剂聚乙二醇6000,压片。压制泡腾片粘冲，物理、工艺、湿度控制的好，可能会延迟粘冲时间，如果没有得到有效得控制，基本上3-5分钟就开始粘冲，根本无法继续生产。现多数通过镶垫片（特氟龙）来解决粘冲问题，一般情况下镶了这样的垫片，可以缓解粘冲时间，大概可以压1-2小时不等，根据物理和配方可能压的时间会很久。解决泡腾片模具拉冲的方法主要是在下冲镶羊毛毡。由于特氟龙的硬度问题，压制泡腾片压力大，对于垫片的寿命会降低，镶嵌的垫片可替换、成本低，仅适用于平斜面泡腾片或药片。 5.1世界第一大模具供应商英国IHolland资料怎么解决的泡腾片模具粘冲及拉冲 描述：一种用来匹配减少钻孔机的剂型的粘辊的聚合物或合成橡胶。 特点：可能是由某一种材料（Vulcalon、Adiprene\PTFE聚四氟乙烯）做成的；厚度1-2.5mm；硬度随着材料的选择不同 优点：一种反粘合的方式，尤其针对泡腾产品，镶嵌件可替换、成本低。 应用：仅适用于平面的冲压机；可与HPG-S-P——SS合用；需要调整。 PTFE中文名称为聚四氟乙烯ji si fu yi xi,英文名Poly tetra fluoro ethylene ptfe乳液是一种含聚四氟乙烯高分子化学材料，它广泛应用于包装，电子电气，化工能源，耐腐蚀材料，特氟龙高性能特种涂料是以聚四氟乙烯为基体树脂的氟涂料，英文名称为Teflon，因为发音的缘故，通常又被称之为铁氟龙、铁富龙、特富龙、特氟隆等等（皆为Teflon的译音）。 经过特氟龙涂装后，具有以下特性：不粘性,耐热性,滑动性，抗湿性，耐磨损性，耐腐蚀性，化学性质绝缘性，耐高低温性，自润滑性，表面不粘性，不燃性， 5.2泡腾片粘冲的原因 5.2.1.泡腾剂加入过多，其中的柠檬酸在机械力的挤压下容易导致粘冲的现象 5.2.2.压片室的湿度控制 ，如果湿度太高容易造成粘冲现象 5.2.3.与原料药有直接关系，如果原料药的熔点低，也可以导致粘冲 5.2.4.润滑剂的使用量及相关的填充剂选择也会影响片剂是否粘冲 5.2.5.粘合剂的选择也有可能导致粘冲 5.3泡腾片粘冲的解决方案： 5.3.1.建议先从简单的环境控制入手，降低压片室的温湿度压片试试，降低相对温湿度，用柠檬酸、苹果酸作为酸源的话，湿度一般应控制在30%以下，温度控制在18～20℃，特别是中药浸膏，温度高了可能发生溶解。干燥时尽量使水分降低，最好控制在1%以下。直接压片的话，尽量选用流动性比较好的辅料。用柠檬酸，那你的湿度要控制在30%以下，温度不能超过25度，否则很难做到不粘冲，因为柠檬酸工艺要求太苛刻可改用酒石酸的，润滑剂用PEG6000：氯化钠=2：3的比例，效果不错 5.3.2.如果不是环境原因建议减少泡腾剂用量（在不影响崩解的前提下），尽量将颗粒做的粗一些。用酒石酸、富马酸或己二酸等吸湿性小的酸源代替柠檬酸、苹果酸等吸湿性大的酸源。但柠檬酸、苹果酸口感好，口服用泡腾片有时候还是要选用。酒石酸遇到钙镁离子容易产生浑浊，富马酸和己二酸水溶性不是很好，酸性较弱，泡腾过程较缓慢，容易在泡腾后的溶液表面留下一点残渣，都存在着一定的缺点。用聚乙二醇(PEG)包埋柠檬酸或碱以减少酸碱的接触。比如采用聚乙二醇的乙醇液同碳酸氢钠混合，经喷雾器形成细粉，聚乙二醇可将碳酸氢钠包裹，避免与酸直接接触。 5.3.3.查询原料药的熔点，如果低选择相容性好的填充剂 5.3.4.黏合剂中不要有水，控制颗粒水分含量，果处方中含有其他一些具有吸潮性质的物料，将他替换调。吸潮的敷料越少越好，粘合剂尽量选择那些水溶性的，具有一定成膜性的敷料，这样可以在制得的颗粒表面覆盖上一层膜，在一定程度上可以防止吸潮 5.3.5.润滑剂选择PH偏中性的，且用量可适当增加。增加润滑剂的用量。尽量不要采用水不溶性的润滑剂如硬脂酸镁之类的，最好选择水溶性的润滑剂。硬脂酸镁是疏水性物质，一般不能用。常用的润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、油酸钠、聚乙二醇4000或6000、醋酸钠5％、月桂醇硫酸钠、L-亮氨酸等。L-亮氨酸效果不错，但价格较贵。如在每压完一片后喷极少量的润滑剂搽冲头，效果更好，但国内大部分压片机不具备这个功能。加5%PEG6000，效果不错，注意润滑剂粒度一定要够细，环境温度一定要够低，环境湿度也要够低！ 5.3.6. 一定要把片型做成圆形的，建议采用圆形的直平冲. 预热冲头，在压片前，让压片机运转一段时间，冲头发热，上、下冲和中模温度升高，或用热颗粒上机，可减少粘冲现象的发生。 5.4.泡腾片制备要点 5.4.1药物和辅料必须是水溶性的。 5.4.2操作温度：恒温25℃，相对湿度<25%; 5.4.3制粒后干燥温度必须<50℃,避免碳酸氢钠失去水。 5.4.4一般制粒干燥时间较长，需4－5h,水分控制在2％以内，但泡腾制粒由于过程水分控制较好，干燥时间较短。 5.4.5酸湿法（可加入水）制粒干燥后，加入碱（粒径越小越好，便于混合均匀，可过200目筛）+润滑剂+芳香剂（后加法），避免酸碱一起制粒遇到水反应。 5.4.6干法制粒： 5.4.7片剂压制后应置于静态通风烘箱干燥。
6. 预测压片是否发生粘冲的指标--粘附指数（SI）
有人采用SI作为粉末粘冲的预测因子。测定药物粉末的剪切应力以确定粉末颗粒之间的Φp和粉末颗粒与冲头表面之间的Φw。这两个值用来计算粉末与冲头表面的粘附指数SI。 粘冲在研发初期很难预测，粘冲是长期压片的常见问题。通常含有大量低熔点药物的片剂容易发生塑性形变，并且具有高黏性，因此通过直接压缩难以压实，主要在片剂中粘性原料的含量≥30%时发生粘冲现象。粘冲是含有大量粘合剂的粉末压片时导致压片失败的现象。粘冲在片剂处方设计阶段很难预测，在长期压片过程中是最常见的。如果可以预测特定的制剂在压片过程中是否粘冲，则可以提高药品生产效率。有人测定了粉末颗粒对冲头表面的粘附程度。还测定了粉末的剪切应力，以确定粉床实际的内摩擦角（Φp）、相对于冲头表面的壁摩擦角（Φw）。这些用于定义粘附指数（SI），结果显示在压片过程中粘冲与粘性原料的量高度相关，SI>0.3时发生粘冲。在不改变配混比的前提下添加润滑剂的用量，通过改变润滑剂用量以产生不同的SI值，当SI≤0.3时不发生粘冲。结果表明，在压片前确定粉末的SI值可以预测压片过程中是否发生粘冲。在压片之前通过小规模测试，基于粉末性质预测是否会发生粘冲，以避免发生粘冲，缩短时间并减小损失。 此外，SI还可用于避免粘冲的研究，例如可以用于粉末处方调整。因此，测定剪切应力为优化含易粘附药物生产工艺和生产的方法提供依据。未来的研究应弄清楚粉末状况差异对SI的影响（如药物类型和混合时间）。有人通过测定粉末的剪切应力以获得SI的预测值，制备了增加Mg-St的处方以降低对冲头的粘附性和测量剪切应力以获得SI值。当Mg-St含量≥3%时，SI≤0.3。预测SI≤0.3时粉末不粘冲，因此当Mg-St含量约为1.5%时可以避免粘冲。将不同Mg-St含量的粉末压片。当Mg-St含量≤1%时，在冲头中心附近观察到了一层粉末，SI>0.3。当Mg-St含量≥2%时，随着压片机旋转，粉末的流动性提高，导致粉末因静电附着在冲头表面而不会牢固黏住。压片过程中粘附在上冲冲头表面的粘性原料含量的平均值，该值随着制剂中Mg-St含量增加而降低。当Mg-St含量从0.5%增加到2%（p<0.05）和3%（p<0.01）（t检验）时，差异具有统计学意义。因此，当Mg-St含量≥2%时，由于静电作用少量粘性原料附着在上冲表面。当SI≤0.3时压片过程中不发生粘冲。
总之，粘冲绝大多数都是因为API，辅料，颗粒的粘连性引起的，从微观角度，需要搞清楚API与API、API与辅料和API和冲头表面的作用力，API制成的颗粒与冲头表面粘结力大于前两者，那么就会造成粘冲，因此可以从以下角度去尝试解决： 1）减小API与冲头之间的作用力：增加硬脂酸镁的量，或者延长混合时间，均是让API制成的颗粒表面能够覆盖更多的硬脂酸镁，隔离API与冲头的粘结性；或者控制湿度和温度，原理上是改变API的塑形或因水分引起的其他作用力的改变；还有一种方法类似于加硬脂酸镁，就是通过制粒手段，让其他材料包裹于API表面，且压片时能够保证该层保护膜不至于破坏太严重，也是起到了隔离API与冲膜表面的作用力。除此之外，还可以改变冲膜表面的涂层材料。 2）增加API与辅料之间的作用力，这个就和选择的辅料有关的，选择粘性好的粘合剂或增加其比例，延长总混时间，或者增加润滑剂水平。只依靠压片机参数设定，抛光冲模，改善的空间很小，用抗粘的镀层来看看，有一定的效果。 | 
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发表于 2018-8-28 09:00:00
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