欧盟和FDA GMP的区别

恨我不成钢

尽管EU与FDA的GMP指南非常相似，但仍有一些地方是不同的，如年度回顾、QP制度、确认与验证、供应商审计、交叉污染风险评估、辅料要求等。如下：

EU与FDA GMP指南的不同

QP制度

在EU，必须由指定的QP对每批（商业化或临床试验用）药品的GMP符合性进行认证。QP的职责定义于EU-GMP指南附录16中。如果商业化药品或IMP是在美国生产或包装，然后进口至EU，则需要在EU进行额外的检验。此外还需要进行供应商确认，包括有依据相应的EU-GMP指南进行的首次以及之后的定期合规审计。这些审计要由QP或其代表执行。由药监机构执行的检查并不能取代审计的要求。因此即使是在互认协议（MRA）全面实施之后，美国公司仍需要面对EU的审计。

在美国，质量部门负责根据CFR第211.192部分进行生产记录审核，并确保委托生产商符合GMP要求(211.22a)。

确认与验证

FDA工艺验证指南与修订后的EU GMP指南附录15（确认与验证）现在是越来越接近了。与FDA指南更为接近也是修订EU-GMP指南附录15的理由之一。

有一个差异是附录15还要求在验证方案中列出非关键属性和参数。FDA的工艺验证指南只要求关键质量属性和关键工艺参数标准。在验证批数方面也有区别。附录15指出最少批次为3批，而FDA工艺验证指南则并未提及批次要求。对于FDA，在工艺验证方法上也有差异。在附录15中提到了3种验证方法（传统方法、持续工艺确认和混合方法），而FDA工艺验证指南则未作出区别。另外，对统计的要求也有区别。在FDA工艺验证指南中对此有着更多的强调。FDA甚至建议有统计学家创建数据收集计划，并就使用何种统计方法提供咨询。FDA中关于工艺验证生命周期第3阶段取样方面也有差异（持续工艺确认），要求取样更多---至少直到有足够的数据用于评估波动性，而在附录15的持续工艺确认中则没有要求增加样品数量。

年度产品回顾&产品质量回顾

FDA对“年度产品回顾”（APR）的目的是对每种药品的质量标准进行年度评估，并确定是否需要对质量标准或生产或控制规程进行修改。因此，需要回顾具有代表数量的批次。EU的“产品质量回顾”（PQR）则更为关注总体的生产和质量体系，并展示可持续生产出符合相应质量的产品。而且，“产品质量回顾”（PQR）要求包含所生产的所有批次。EU检查员通常会在检查前索取“产品质量回顾”（PQR）。

追溯&趋势分析以及关键工艺指标（KPI）

根据EU-GMP第1章“适合于药品生产的制药质量体系应通过制定和使用有效的工艺性能和产品质量监控系统来确保建立并保持受控状态”，使用KPI来证明受控状态或发起和控制潜在的持续改善程序是很重要的。企业高层应定期对此进行审核（1.6）。总体来说，所有生产工艺均应“清晰定义，根据历史数据进行系统回顾，并证实可以持续生产出所需质量并符合其标准的药品”。

所以EU在GMP检查过程中要看质量量度数据，而FDA则会有不同的方法。FDA于2016年起草了“行业指南：质量量度数据提交”。FDA希望在其实施之后，生产商会以电子形式向FDA提交规定的质量量度数据。FDA将以此计算特定的统计指标，进而制定基于风险的检查计划。

EU特有

污染控制

2015年，EU-GMP指南第3章和第5章修订，对污染控制关注颇多。在新的第3章“设备设施”中的主要变化是防止交叉污染的相关措施。该变化是与第5章（生产）的修订以及EMA关于多产品共用设施设定基于健康暴露限风险识别指南（EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012）紧密相关的，新的内容要求以毒性数据为基础基于风险进行评估。这意味着通过技术或组织措施无法控制所识别的风险时，则需要使用专用设施。

这也受到上述EMA毒性指南的支持。该指南自2015年6月1日起生效，其中描述了基于共用设施/设备区域中所生产药品的毒性评估的风险评估。修订后的第5章“生产”亦高度关注防止交叉污染的技术和组织措施。

总的来说，需要有文件规定污染控制策略，并应使用QRM原则评估和控制污染&交叉污染的风险。

供应链追溯

对（所有）供应商进行确认对于上市许可持有人MAH来说是法定义务。在申报MA时，生产商就需要对相应的API供应商进行审计（和确认）。并且这只是持续确认的开始。

EU指令2001/83/EC第46条要求药品生产商应通过对生产和分销设施进行审计以确认其所用API生产商的合规性（以符合GMP指南）。对于辅料供应商，至少应有正式的风险评估（参见下一段）。

EU-GMP指南第7章（外包活动）要求在委托活动之前“委托方有义务评估受托方成功执行外包活动的合法性、适当性及其资质”【7.5】，并且“委托方应监管和审核受托方的表现（……）”【7.7】。

根据EU-GMP指南附录16的要求，QP必须确保“已审计了药品生产和检验相关的所有场所，以及API生产场所，并且执行认证的QP应可以获得这此审计报告”【1.7.3】。

辅料GMP

欧盟2015年3月19日发布了一份药用辅料供应商的GMP指南“，确定人用药辅料适用GMP的正式风险评估指南”。要求是生产许可持有人进行风险评估以评价与辅料生产商/供应商有关的所有风险，以确定适当的GMP控制措施并对生产商的风险概况进行分级用于供应商确认。

syhorchid

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