制药人的高考——幸存者偏差

牧戎远

       一年一度的高考刚刚结束，莘莘学子们寒窗苦读的成果在这几天得到检验，完成了中间产品的培训和加工，也迈向了人生新的起点。
每年有很多人关注高考的动向，可能最多和最能引起人们兴趣的要数高考作文题目了。
    2018年全国卷II（适用地区内蒙古、黑龙江、辽宁、吉林、重庆、陕西、甘肃、宁夏、青海、新疆、西藏）高考作文题：“二战”期间，为了加强对战机防护，英美军方调查了作战后幸存飞机上的弹痕的分布，决定哪里弹痕多就加强哪里，然而统计学家沃德力排众议，指出更应该注意弹痕少的部位，因为这些部位受到重创的战机，很难有机会返航，而这部分数据被忽略了，事实证明，沃德是正确的。
    看到此次高考作文题目，引发了一些联想，望与各位蒲友共享共勉。
    在制药行业，根据2010版GMP第十章 质量控制与质量保证，质量部门会对日常的质量监测结果进行统计和趋势分析，调查并及时纠正和预防不良趋势。统计成为质量管理人员的日常工作和重要管理工具，并延伸至产品年度质量回顾、供应商管理、持续工艺确认等。
    统计的目的是为了分析，不分析或未彻底分析的统计是没有意义的。在正常的分析过程中，我们大多数人关注到的还是不良的趋势变化，只要没有发现不良趋势那么统计分析工作就圆满结束了。做的好的质量回顾呢，会加深分析的程度，比如考虑调整趋势线的上下限度、收缩控制范围，或者分析工艺控制能力，设备利用率、故障率以此提高产品稳定性和生产效率。
没有发生变化或是趋势稳定的板块呢？容易被人忽略，甚至在后续相关的工艺再验证、设备再确认、变更评估、偏差调查、企业自检中就会主观的认为其为低风险，不容易甚至不会发生问题。
    比如很多年前我们公司遇到的一次生产偏差，一步制粒工序收率略低而超出工艺控制范围。
初步调查对象，怀疑是物料投入发生差错，经过一系列的从物料领用、出入库单据、物料库存台账、现场剩余未制粒的原辅料（已配料分锅）数量，制粒设备参数设置，批生产记录，操作人员笔录等，所有步骤有据可查，结果没有发现异常。
    调查的结果让QA和生产管理人员都很诧异，一切正常照旧的生产过程，突然出现的偏差令人措手不及，不得不启动延伸调查。有生产人员提出是否是本次所用原辅料（用量较多的提取物、蔗糖、淀粉、微晶纤维素）的水分过高，导致制粒原辅料干燥后的收率下降。这个疑点很容易排除，质量统计人员马上调出本批所用原辅料批次的水分检测结果并与一年内的数据进行比较，结果还是没有发现异常。
    调查的结果慢慢让人接受了此次的收率偏差，开始考虑是否是工艺控制的收率范围不合理而导致的，偏差的处理结果评定为调整收率范围并尽快恢复了生产。一步制粒的生产恢复了，慢慢的生产技术人员和工人发现同样的产品和物料，相同的工艺设置，这台沸腾干燥制粒机比另一台要快一些约半个小时，这个问题的发现引起了生产经理的重视，并与质量部会同讨论后建立调查小组，持续的监控并增加中间产品的水分检测。经过一段时间的观察，发现这台设备所制颗粒的水分略低，通过对物料实际温度和表显温度的比对发现原来问题出在温度表上，到此，真相大白，所以后续对该品种的中间产品质量标准增加了水分检测、工艺规程增加了制粒时间的规定。
    前段时间在论坛上看到一篇帖子，蒲友指出通过风险评估的结果决定是否进行工艺和设备的再验证和再确认。风险评估的依据无非就是质量回顾的分析结果，认为工艺和设备没有发生重大偏离，即可认为验证状态没有发生变化。而根据GMP附录《确认与验证》第九章的规定（第五十一条  关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。）由此可见，定期的再确认或再验证，不是可以根据评估结果而选择做或者不做的。
    如果用变更和偏差来说明，我们在质量回顾活动中容易发现和主动发现的问题都以变更的形式主动加以纠正和预防了，而实际生产和管理过程中出现的偏差，就是容易被我们忽略的问题暴露和引发后果了。
   变更是主动的，偏差是被动的，如果对所有偏差的发生进行深入统计和分析，何尝不是那些被忽略的、认为不会和不容易发生问题的情况。
   那，还没有发生或发现的幸存者呢？

山顶洞人

侠客岛会给你发鸡腿的！

山顶洞人

这个案例挺有意思，但是你的结论，我要提出几点意见。
定期的再确认和再验证应该根据评估结果决定是否做，之所以给你误解，是因为评估过程的粗制滥造。
如果引入持续确认这个概念，并对数统有一定了解，你会更容易得出相反的结论，甚至会更早发现该问题，而不是等到超出工艺控制范围。
有关理论，你可以去数统板块看看！

kgkinger

结束了么，这么快。。。。。。。。