[原创]厘清工艺变更的思路

四叶花

   2017年8月21日国家食品药品监督管理总局组织制定了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（2017年第140号），该指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。那么对这三类变更如何按目前《药品注册管理办法》对补充申请的有关规定进行研究申报是值得好好斟酌的问题。

   曾在论坛上发个讨论贴：微小变更需要申报么？

https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=385958&fromuid=691

(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)蒲友们的回答也是众说纷纭，网友miceqi说：个人理解不需要，不然药监局该忙死了。当然这不意味着“微小变更”就可以随便搞（把比微小高一级的硬搞成微小变更），省局或国家局年审时还是会看的。我也觉得一类变更不需要备案，因为它一般不会影响产品质量，不需要进行系统的研究验证工作，比如变更试剂、起始原料来源，严格药品生产过程中的控制手段，公司内部按照相应的变更程序发起变更即可，说明变更的原因，针对具体的变更项目做些简单的对比研究工作等，确保变更后的项目不对药品质量产生影响。

    对二类变更，需要做一些研究工作证明不会对产品质量产生影响，一般需要报省局备案。比如无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计原理不同的设备替代另一种设备。对中等程度的变更在说明变更原因的同时，就要对变更前后的生产工艺和设备进行验证研究（工艺不能变是前提），对变更前后的样品进行对比研究，证明变更后药品的重要理化性质和指标与变更前保持一致，同时要进行至少1-3批的加速及长期留样考察，并与原产品稳定性进行比较。

 三类变更一般是对产品质量产生显著影响，需要做一系列研究工作证明不会对产品产生负面影响，如全套的药学研究甚至药理毒理的研究等，补充申请是该类变更审批的唯一合法途径，须按照《药品注册管理办法》附件4及相关指导原则要求进行研究，报省局或国家局审批。2017年9月12日，食药监总局下发了《关于调整药品注册受理工作的公告（征求意见稿）》：凡由总局审评审批的注册申请均由总局受理，如新药临床试验申请、新药生产（含新药证书）申请、仿制药申请，总局审批的补充申请以及与国产药品注册申请关联申报的药包材、药用辅料申请等。看来以后由国家局批的补充申请都得直接寄资料到总局受理中心了，由总局核查中心统一组织实施现场核查。

    工艺是药品的制造流程，这个过程必须固定。工艺改进也是一个科学发展的过程，只要改的比原来好，并提供足够的证据支撑，国家局是鼓励的，最近出台的一系列指导原则就是最好的参考。但改变需得到许可，如果是改变工艺不改变质量，就报备案；如果影响质量，就要审批报批。总之，只要能确保产品正常生产，工艺稳定，质量可控，未发现安全性、有效性的问题，变更后的生产工艺就属于技术进步或创新。

平淡是真

报了个一类变更，查询药审专家审评已通过，然后待批准快一年了没任何进展。

beiwei5du

我想趋势应该也是尽量针对于风险小的变更，通过企业内部的PQS进行管控，然后在年度报告（annual report）进行年度汇总报告也是一个行业趋势。ICH Q12的出台也是针对于这个方面的（既便于让企业更灵活和持续提升，并且也使监管方不至于过重的审批负担）。但是国家现在针对于变更分级和变更报告这个关联的制度感觉没有衔接好，没有及时的跟进。
希望早日看到Q12的出台，这样后期更好有指导方向！！

beiwei5du

可以进一步理解一下最后一句话：

四叶花

beiwei5du 发表于 2017-10-10 18:02
我想趋势应该也是尽量针对于风险小的变更，通过企业内部的PQS进行管控，然后在年度报告（annual report）进 ...

有道理，同样期待

四叶花

beiwei5du 发表于 2017-10-10 18:10
可以进一步理解一下最后一句话：

谢谢分享，分类是基于对药品质量影响的程度通过风险评估确定，申报只有补充申请

四叶花

平淡是真 发表于 2017-10-10 16:25
报了个一类变更，查询药审专家审评已通过，然后待批准快一年了没任何进展。

一类变更自己搞定得了

平淡是真

四叶花 发表于 2017-10-11 08:53
一类变更自己搞定得了

之前我们也是这样认为，但我们省局不认可，认为工艺变更必须报国家局。

四叶花

平淡是真 发表于 2017-10-17 15:40
之前我们也是这样认为，但我们省局不认可，认为工艺变更必须报国家局。

按目前发展的形势来看以后微小变更都是企业自己进行

小金库

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