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本来不想写这篇文章的，但是看到公司里面偏差管理太乱，而且偏差管理的人员都有点不求甚解，所以就有了这篇文章，这篇文章主要是一个普及篇，介绍了偏差的定义等内容，也从根本上分析偏差管理的必要性，里面也会讨论到具体的偏差管理的细节，比较明白的同事和同学可以直接跳过。
说到偏差，我们肯定就会问第一个问题：什么是偏差？这个定义在c GMP中都有相关的规定，这里就不论述了，简单的说，所有偏离批准的程序或标准的情况都属于偏差的范畴。那么它包括哪些呢？一般来说，公司都会将其分为生产偏差和实验室偏差，这里注意，OOS、OOT也是属于偏差的一种的，可能有的公司OOS/OOT的调查程序与偏差管理程序不一致，那是没问题。OOS指的是超标，这里的标是指法定标准或者企业内控标准，而OOT指的是超趋势，往往是说超出了行动限、警戒限（多次）或既定趋势。 Ok，上面说完了偏差的分类，下面就是偏差管理的问题了，第一个问题，偏差是否需要管理？偏差为什么需要管理？很多在制药厂做过现场QA的人员都有一个经历：生产车间或者实验室出了偏差都不愿意上报，也有的公司车间人员和实验室人员很配合，一旦出了偏差，立即上报，让QA调查去吧！其实，这两种做法都违反了偏差管理的初衷，偏差管理是一个处理流程，它不是一种形式，它更多的是指出一个方向，让我们的人员了解如何去做。举个例子，当车间一个员工发现了一个异常情况之后，他不知道怎么去做，他就去请示他的班长、工段长，当他的班长和工段长发现问题可能自己解决不了，他会向自己的上级领导汇报，他的领导可能会考虑到需要QA、QC、研发等部门的帮助，再去找那些人，时间已经拖得太长了，对事情的解决和原因的分析就不一定好执行了。而偏差管理程序呢，它是由一群有经验的人员制定，能够指导我们的员工和领导如何快速的进行调查和处理，如何快速的寻求相应的帮助的一套程序，从而准确、及时的发现原因并整改，维护好质量保证系统，这才是偏差管理的意义所在。对于那些实际调查完毕后再来写偏差调查表的公司，根本就不理解偏差管理的意义。 下面说的是偏差管理的流程，无论哪个公司的偏差，偏差管理无非是分为一下几个步骤：偏差识别→偏差评估（定级）→原因调查（若需要）→CAPA→偏差涉及批次的处理→质量反馈（若需要）→偏差回顾，顶多再增加一个通知客户。CAPA的跟踪落实简单的归到CAPA里面去了，可能先后顺序有所变动，但是项目应该就是这些了。下面我们细细的分析一下偏差管理的流程。 偏差识别，这个地方应该由偏差发现人员或者偏差发现人员的领导（例如班长、工段长等）来进行描述或填写，这里建议由其领导来进行描述，因为当出现偏差的时候不排除偏差发现人员是刚上岗的新员工或者是经验较少的员工，误报偏差这种情况，所以上报和识别这一块建议是由有资质的人员来完成，发现偏差的人员协助描述和上报。在偏差描述的时候描述一定要清楚，要将最起码的东西描述清楚，例如偏差发生时间、发生地点、发生批次、产品名称等等。如果偏差为已知原因的话，则需要将原因描述清楚（具体为什么要描述清楚下面会详细论述）。 下面要做的是偏差评估，按照偏差是否违背SOP、GMP以及是否会影响到产品的质量，可以将偏差评估为微小偏差、中等偏差和重大偏差（也有叫重大偏差和关键偏差的，无所谓，等级类似就可以），也有公司会简单的分为非关键偏差和关键偏差。按照ICH和中国GMP实施指南的要求，对于已明确原因、已明确整改预防措施的非关键偏差（微小偏差）可以不进行最终原因的调查（指南中要求的是所有的偏差都应该有明确的说明），当然，如果连续发生的非关键偏差就需要定为关键偏差，需要进行调查，这里可以参考某公司的规定，回顾之前6个月内是否发生过类似偏差，如果有的话则要进行调查（主要是为了确定之前明确的原因是否为最终原因，对于已明确原因的非关键偏差，不应该持续的出现问题）。这也是上面为什么要在偏差描述中要写明偏差原因，对于上面所说的不需要进行调查的偏差，合理的偏差描述会省去大量的时间和精力。这里还需要注意的是偏差最终的定级应该是由QA完成，但并不是说只由QA完成，偏差发生部门应该在偏差发生之后一个工作日之内通知其他相关部门，由相关部门出具意见（这里的意见是针对偏差定级出的，所以那些“应进行培训、应关注产品质量”的描述就不要写在这里了，也没用），QA最终汇总所有部门的意见再进行偏差定级。
原因调查，确切的来讲应该是根本原因的调查，对于根本原因的调查，FDA也曾专门出过文件来指导，每年FDA发出的警告信中，有很大一部分是原因调查不明确。那下面我们就着重讲一下如何进行调查。对于偏差，原因可以分为直接原因和根本原因，直接原因就是直接导致偏差出现的原因，例如，车间出现一个偏差，经过分析，导致偏差的原因是生产人员投错料了，那么这就是直接原因，继续调查，为什么人员会投错料，有可能是员工的态度问题，也有可能是培训问题，那这应该就是根本原因了。在原因调查的时候，我们应该调查根本原因并依此制定CAPA，这样才能够有效的防止偏差的出现，所以调查根本原因成为最重要的一个步骤。FDA指出了几种容易导致根本原因调查不出来的情况，这里也进行简要的描述：1.问题出现的原因往往归结为人员没有经过培训或SOP没有规定，这是一种典型的错误，为什么是典型的错误，下面在例子中会讲到；2.在实际调查中用到了5个why（诺华进行交流的时候也用到了这个方法），就像FDA所说的，5个why更适合用来排除故障的，而不适合根本原因的调查，而制药公司所出的偏差，往往需要问更多的why。我认为良好的根本原因调查的方法是有资质的人合理的使用风险评估手段来调查，有资质的人员这点不用多少，什么也不懂是调查不出原因来的，这里主要讲一下合理的使用风险评估的工具，按照我所知道的某个公司的做法，对于偏差它是从人员、培训、物料、SOP（包括工艺文件）、设备设施、环境控制、资源分配等方面来进行调查，也是变相的使用人机料法环的风险评估手段，而诺华公司则是更直接的用到了鱼骨图和失败模式来进行根本原因的调查，这些都能够有效的找出问题的根本所在，但是大家一定要注意FDA的告诫，永远不会轻易将人员作为调查出来的根本原因。也许有的人会表示异议，我的培训系统已经建立很多年了，所有的员工都培训合格，但是还是有人员粗心打击出现偏差，难道这不是人员的问题么？这里我就讲一个案例给大家听一下，这也是我比较尊敬的一位老师给我们讲解的。 俄罗斯某家制药公司在进行年度偏差分析的时候发现无论何种偏差，总是周一发生的频次较高，然后就进行了根本原因的调查，开始怎么分析都分析不出来，操作员工也是老员工，技能也经过了考核，一切都没问题，后来调查出原因来了，是因为俄罗斯人在周末的时候经常聚餐喝酒，导致每周一上班的时候精神都不是很好，也就容易出偏差了，介于这个原因，公司规定员工在周末下午不得饮酒，但是发现效果并不好，所以该企业经过商讨之后，将非关键的操作全放到了周一上午，关键的操作周一下午才开始进行，这样就有效的避免了偏差的发生。 这是个很典型的案例，如果调查的人员没有追根究底下去，那么这个偏差很容易就归到人员态度问题上去，而这类问题往往是最难解决的。 下面讲CAPA，CAPA一定要根据调查出来的根本原因来制定，一定要合理，这里不排除用风险评估的方法来制定CAPA。这里不需要多讲，有一个注意点就是思路要开阔，对于实在整改不了的可以调整，像上面俄罗斯公司那样，调整一下生产计划就避开了缺陷，这里也是一样。再举个例子，如果人员在进HPLC样的时候老是写错批号，那怎么办？开除人员是一种措施，但是不建议，我们可以在HPLC上安装软件，需要双人复合批号后方可操作，这样就可以有效的避开这个问题。所以说制定CAPA思路要开阔，不是什么都要培训的。 偏差涉及产品的处理，一般来说，偏差涉及的产品大部分应该是还未销售的，这种直接等待检测结果，并判定是否有影响就可以了，而对于已销售的，要进行召回程序。这里需要注意的是1.如果返工和重新加工的话，要经质量部门同意，并且相关的验证要同步进行；2.产品的放行要等到原因调查明确，但是不必等到CAPA执行完毕。3.对于偏差涉及批次，一旦卖出要注意客户是否有反馈，如超过规定期限客户没有反馈就属于务质量反馈。 而最后的产品回顾这一项，是根据前一周期偏差发生的情况来分析偏差的原因和类别，确认下一步重点需要关注的方向，促进质量体系的建立，这里就没什么说的了。
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发表于 2017-9-8 13:48:45
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