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本帖最后由 北重楼 于 2017-2-23 23:19 编辑
【原创】跟踪检查新思路！CFDA“一阳指”揭开某药企头孢克洛颗粒质量风险
2017年02月23日CFDA在下班时间发布了2月份第一个跟踪检查通报结果——对天津儿童药业有限公司跟踪检查通报（编号：CNGZ20170002），从整个通报内容我们可以看出CFDA跟踪检查新思路：通过提前查询企业的产品在市场抽验情况，从而选择头孢克洛颗粒为突破口，由点及线、由线及面，从而发现企业的质量管理体系是否符合GMP要求。本次通报中提到问题分析如下： 一、头孢克洛颗粒存在质量风险隐患。
1. 2015年9月广东省梅州市梅江区食品药品监督管理局市场抽检发现该企业头孢克洛颗粒20140602批含量不合格，企业在调查不充分的情况下即推断不合格原因为流通环节储存不当。2015年11月广东省汕尾市食品药品检验所检验又发现20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企业声称相关记录及资料已被天津市滨海新区市场和质量监督管理局调走，现场未能提供。 【瞎想】“企业在调查不充分的情况下即推断不合格原因为流通环节储存不当。”说明了检查员希望通过看到企业对抽验产品质量不合格原因能进行充分调查，通常情况企业应该首先对调出该批产品的批生产记录、检验记录及该产品的稳定性考察情况和年度质量回顾进行查阅，同时还应该对流通各环节，从运输包括流通企业该产品的储存条件也应调查，此外必要时考虑对留样产品或者仓库中剩余的该批产品取样自检或送药检所检验看是否出现异常，一味地把不合格原因归咎于流通环节并不合适。 2. 头孢克洛颗粒（0.25g，批号：20150501）持续稳定性考察9个月时间点含量检测结果为89.57%，低于质量标准（90.0%-110.0%），企业未开展调查。企业表示该批产品12个月、18个月含量检测结果符合规定，分别为91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中显示企业认为该批产品存在安全隐患，决定实施召回。 【瞎想】产品持续稳定性考察发现不符合质量标准的结果或重要的异常趋势的情况，应及时向部门负责人或者质量负责人汇报，以便及时展开调查工作。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。
二、物料来源和质量控制存在风险。
1. 企业头孢克洛质量标准及检验操作规程中对有关物质项的规定求为“任何单个杂质峰的峰面积之和不得过1.8%”，不符合《中国药典》（2015年版）头孢克洛有关物质项规定的“单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5%，各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的2.0%”。 【瞎想】《中国药典》（2015年版）从2015年07月15日国家食品药品监督管理总局关于实施《中华人民共和国药典》2015年版有关事宜的公告（2015年第105号）开始到正式实施日期12月1日长达4.5个月时间，在此期间国家局还开展了好几次大的宣贯培训，还能出现未按照最新药典修订标准，只能说明这个企业真的很“专注”，两耳不闻窗外事；说明企业应当关注CFDA或者药典委等机构发布的中国药典、法规、指南、技术指导原则等等，及时跟进，并对相关文件按照变更控制处理程序进行修订升级，确保文件的适用性、合法性；这一点有些企业都有设专门的法规部门或者制定QA法规专员负责收集；对于中小企业这一项责任应该至少考虑由资深QA或者QA主管来收集，同时应该鼓励公司各部门主动收集，以免出现消息闭塞的情况。
2. 关键原料药进厂检验把关不严，供应商审计工作存在较大偏差。
（1）YL-44-1607006批头孢克洛一次进货10桶,未按企业《原辅料取样标准操作规程》规定取样，应取4桶，实际仅取1桶。 【瞎想】这个缺陷说明该企业未按照操作规程办事，为了规范企业的取样，CFDA于2014年06月27日发布了GMP取样附录，对取样进行了严格规定。按照新版GMP规定原料不但要按附录第20条取样规则进行取样，还应该对每个包装取样进行鉴别项检测。 （2）关键原料药头孢克洛仅对经销商进行现场审计，未按GMP要求对生产商Lupin Limited进行审计。在头孢克洛颗粒部分批次产品市场抽检发现不合格，且本次检查明确提出存在此缺陷的情况下，整改措施仍未计划对头孢克洛供应商进行现场审计。 【瞎想】这个对国内很多企业来是个硬伤，特别是一些从国外生产商购买的原料药供应商审计。小编的上一家企业也遇到有个产品的原料是从国外购买，当时我们是和集团其他厂一起去审计，共用一个现场审计报告。
三、部分生产设备使用后清洁不彻底，现场发现有药粉残留，存在污染和交叉污染风险。如器具间存放间的物料转运软管、压力罐等。 【瞎想】卫生是药企不可回避的问题，新版GMP将卫生分散到各章节，清洁不彻底说明的是态度问题。对于目前国内企业大部分是多产品共线，清洁是否到位还是很关键的，十年前的2007年上海华联制药厂甲氨蝶呤事件就是因为清洁不到位问题，导致100多例严重不良反应案例，既对患者造成了严重不良影响，同时上海华联持有的上百个品种批文被撤销，代价巨大。
四、2016年7月，头孢克洛颗粒（0.125g规格）的投料损耗增投值从1%变为3%，投料量由101%调整至103%，未执行变更控制程序。企业解释因YL-44-1607006批头孢克洛原料粒度变化导致过筛损耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考虑加强对头孢克洛原料的质量控制。 【瞎想】自2008年以后国家局对制剂处方投料历来都是检查重点，随意提高投料量显然是不行，而且还未执行变更控制程序；对于这一条有1个疑问，我们知道口服固体制剂粉碎过筛是属于前处理，处方投量一般都是以粉碎过筛后投料制粒开始算起，通常过筛损耗是不影响投料量的准确性（影响的是成本），除非你投料是从粉碎过筛前开始算起。
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发表于 2017-2-23 23:14:59
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