关于API原料药清洗验证的一些个人思考

beiwei5du

以下为个人结合以前的经验，对多功能生产线的清洁验证的考虑问题，望大家一起讨论，其中有不正确的地方望大家指出，希望大家都越辩越明：

1、决定是否清洁验证的问题，是在结合法规（指南））的最低要求的条件下，由公司决定是否进行相应的验证，清洁验证的目的个人认为是“将质量从最终QC检验前移至过程控制的”质量理念的体现，比如公司完全可以自由决定对化工产品（非GMP）进行清洗验证，但是若在后期的执行“被验证方法”过程中出现了偏离，那么就得对相应的问题进行调查了。至于针对于原料药生产过程是否进行验证的问题，其实在APIC cleaning validation有一定的指导（非强制）（见APIC celfic cleaing validation 2014 第19页的cleaning levels和figure 1：typical product changeover senarios）
比如低于level 0的清洁级别，APIC推荐的是仅仅可以目视即可（当然公司根据公司实际情况决定是否除了visual inspection外，还是进行analytical verification或者进一步进行cleaning validation），比如APIC清洁指南中提到的不同产品的中间体A-3到中间体B-3，或者相同产品的相邻连个工序中间体A-2到中间体A-1,或者某些情况下的API粗品到API精制）
其中需要的明确的是analytical verification相当于清洁至合格的概念，由于风险相对较低，所以是被允许的；而cleaning validation则相当于对于清洗过程的管控以及最终的清洁结果的检测双重控制。

2、清洁验证的目的是验证“清洗方法”，而非我们认为的“被清洁设备”以及“被清洗产品”，虽然“被清洁设备”以及“被清洁产品”往往和清洁方法相关（比如“被清洁设备”形状决定了清洗流程的设计（比如清洗连管，以及是否能COP,WIP,CIP等等），“被清洗产品”决定了清洗溶剂的选择等等）。

3、由于车间的的精烘包生产线生产多个产品（比如8个产品），同时每个清洁方法都不一致的情况下，那么则按照排列组合，也至少要对8种清洁方法进行清洁验证，所以为了减轻验证工作量，一般会在清洗工艺设计阶段对8次产品尽量采取相同的清洁方法，比如使用较少的清洁方法，那么就可以在该bracketing（清洁方法分组）的条件下仅对较少的清洗方法进行清洁验证。但是这个是一个平衡问题，某些情况减少清洗方法种类的情况下，会造成某些产品的过度清洗，造成成本，时间，劳动力的浪费，具体的清洗策略由公司根据实际情况进行决定。

4、同时针对于清洁验证的MACO计算的问题，APIC是选取了四种方法：ADE计算，1/1000日剂量计算，LD50计算以及通用标准计算。其中ADE计算方法，则是针对于（中间体，化合物和API到API的切换）；1/1000日剂量计算方法，则是针对于（API到API的切换，故涉及到中间体的切换则不能用该方法计算MACO）；LD50的计算方法，则是针对于（中间体，化合物和API到API的切换）；通用标准计算方法，则是针对于（中间体，化合物和API到化合物，中间体，API的切换）。所以针对于下一个产品是API的话，那么可以选择其中任意一种方法；而针对于下一个产品是中间体的话则只能采取通用方法，故针对于中间体之间的切换，如果要进行相应的analytical verification或者cleaning vallidation的话，那么其残留只能按照通用的方法（API推荐的MACO为5-500个ppm,一般不会选取0.1%（1000ppm）即按照ICH Q3a中规定在下一个产品已知单杂不能超过0.1%）
其实在APIC清洁验证指南中，是推荐使用ADE方法计算MACO的，使用其他三种方法，特别是使用通用标准方法是要充分的评估的。故针对于ADE计算MACO的方法，如果涉及到中间体或原料药的ADE无法获取，那么需要考虑到TTC的概念（即the threshold of toxicological concern），按照三个级别推荐ADE值1,10,100μg/day纳入MACO计算。

5、在进行几种方法计算MACO的结果后，一般情况下会选取其中最小的的MACO值计算清洗限度，特别是使用ADE，1/1000dose和LD50计算后，清洗限度较大（比如10mg/cm2，远远超过相应的肉眼一般的观察的约3μg/cm2的限度），会去采用通用方法做相应的计算以确定至少能保证目视检查合格的前提（If MACO calculations result in unacceptably high or irrelevant carryover figures, or toxicological data for intermediates are not known, the approach of a general limit may be suitable.）。

6、同时在使用四种方法进行MACO的时候，需要考虑的是ADE(可接受日暴露量），TDD（标准治疗日剂量），LD50必须需要考虑到相应的用药途径的，比如注射剂的LD50和口服固体制剂的LD50是不同的（同时由于LD50在人类无法开展，还需要考虑到合适的动物模型，比如豚鼠LD50和猪的LD50也是不一样的），针对于制剂ADE,TDD都是比较确定的（因为用药途径的明确），比较好处理。但是考虑到原料药可能会涉及到多种制剂的生产，所以在选取下一个产品的TDD，LD50,ADE时最好选用风险性比较高的制剂所对应的值（比如注射剂，很多API毒理学家在计算相应的MACO必须考虑到API的使用用途）。同时ADE(previous）,TDD(previous）以及LD50（previous）的选取必须和后一个产品的使用途径一致，比如在1/1000日剂量计算MACO的时候，TDD（next）如果是注射途径的话，TDD（previous）会选取注射剂所对应的TDD值。

后面个人还有很对关于清洗验证的思考（我发现现在很多国内公司都对于原料药的清洗验证有不同程度的理解偏差），我这边假期整理一下，后面提出来大家一起讨论讨论。

beiwei5du

玻璃杯 发表于 2017-1-24 21:27
共线的清洗验证是最难的

特别是原料药

syhorchid

抛砖引玉

syhorchid

抛玉引砖

玻璃杯

共线的清洗验证是最难的

胜利者

学习

xqliu

清洁验证的目标物选择是比较难的，也是大家比较纠结的，如何汇总一个比较清晰的思路或建立一个通用的指南，也是大家期盼的。总结的不错，值得借鉴和学习一下啦！。

julia朱玉姣

没有什么，有些东东就是把原料药往死里整，其实相对于制剂，原料药混料少见也易发现，第一原料药很少一条线共很多产品，因为工艺差异。第二，原料药基本都检验含量杂质，共线的话大部分情况结构有相近，易检测。第三，原料药一般经过多个化学步骤，只有最后一步才真的会混进去而且是另一种原料药，其他步骤进去的被后续化学反应或精制步骤去除掉的可能性很大，不像制剂，进去了就是出不来。制剂残留混药啥才要命。

86419405

路过，学习一下

道路漫长黑暗

谢谢楼主分享，总结很优秀

yyc102

原料药的共线 和不共线如何选择残留计算方法  值得学习，我这个菜鸟还需要加强学习，问题是常常一看法规就瞌睡了  如何破