2016年8月8日，CDE起草了《药品注册审评专家咨询委员会管理办法》（征求意见稿），开始积极探索药品注册审评专家咨询委员会制度。
在美国，专家委员会（advisory committee）向FDA就新药申请提供独立的意见和建议，委员会中的专家委员一般在会议开始前45天收到FDA审评的资料，基于这些资料和信息，拥有投票权的专家会对药品申请进行表决，FDA大多数情况下会遵循投票结果。
同写意论坛第52期活动中，曾作为专家委员会成员的报告嘉宾，以肿瘤药物专家委员会（ancologic drugs advisory committee, ODAC）2016年9月14日的会议为台本，分饰角色，再现该场景。写意君特整理分享，现场文字录入难免瑕疵，仅供参考。
“很高兴看到CDE开始走上专家委员会这条路，这也是我们花这么长的时间从头到尾排练这个场景秀的原因。虽然ODAC成员的选择、专家资质的确定等涉及到政策、程序等，但如果这是真正的中国ODAC，但我相信在座的报告嘉宾都是有这个资格的。”饰被拒绝药物申办方的陈刚博士说。
申办方
陈刚博士饰
FDA审评人员
李宁博士饰
专家委员会
黑永疆博士
华烨博士
张丹博士
彭彬博士
饰
患者代表
包骏博士饰
这次会议主要审评Spectrum 制药公司apaziquone的上市申请，apaziquone用于膀胱电切术之后灌注治疗，以降低非肌层浸润性膀胱癌的复发率。
图1 FDA专家委员会流程
疾病背景
在美国，胰腺癌是男性第四大癌症，每年新增膀胱癌患者76960例，死亡人数16390，当前患者587246，89%的患者年龄大于55岁，五年生存期是77.5%，是所有的肿瘤当中花费（从诊断到死亡）最多的。
图2 胰腺癌的分级及手术之后的生存期
《WHO 1973》《WHO/ISUP1998》和《WHO 2004》指南对胰腺癌进行了分级，根据临床和病理，将膀胱癌分为CIS、Ta、T1、T2、T3和T4。CIS指的是附着于膀胱内壁的膀胱癌壁，再深一层的胰腺癌是Ta，此时胰腺癌快要进入到结缔组织，T1是浸润到结缔组织，T2-T4已经浸润到肌肉组织，此时非常严重，治疗方法一般是把整个膀胱切除。
表1 胰腺癌的复发率
膀胱癌治疗费用高的原因是其复发率比较高，膀胱癌的标准治疗是经尿道膀胱肿瘤切除术加化疗，化疗包括卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）、塞替派（Thiotepa）、丝裂霉素C、多柔比星、表柔比星、戊柔比星和吉西他滨。术后会复发多次，长期循环下去，比较痛苦。尽管指南上推荐化疗药物灌注治疗，但通过对美国、欧盟和加拿大地区的病人调研发现，使用情况并不乐观。
apaziquone是一种烷化剂，在经尿道膀胱肿瘤切除术之后，将该药物灌注在膀胱。适应人群是Ta患者中G1和G2，此时肿瘤在表皮上面，尚未进入结缔组织，是相对早期的肿瘤。
申办方陈述
我将从以下四个方面来论证这是非常有价值的产品：第一，临床试验设计；第二，有效性；第三，安全性；第四，风险效益平衡。希望在座的专家能够公正客观地对于我们所得到的结果予以讨论，最终给病人一个选择的机会。
公司花了十五年的时间，搜集了大量的数据，完成了临床Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期试验，特别是临床Ⅲ期，经历了九年，所有试验共涉及1859个病人。
图3 Apaziquone的临床试验发展阶段
Ⅰ期临床的剂量反应中，12个膀胱癌患者（Ta,T1, G1-G2）中有8人观察到抗肿瘤活性（剂量为4mg/40mL），最大安全剂量为16mg/40mL。Ⅱ期临床招募了46个患者（Ta, T1, G1-G2），对4mg/40mL这个剂量有良好的耐受性。为Ⅲ期临床试验做了充分准备。
图4 患者治疗效果对比
刚才李宁博士已经从疾病和药理的角度做了描述，这是用Apaziquone的效果，通过比较膀胱表皮的光滑度，可以直观看出Apaziquone的疗效。
公司开展了两个全球多中心、双盲、随机对照性临床Ⅲ期试验，这两个试验（611和612）设计基本相同，都是在进行经尿道膀胱切除术之后灌注Apaziquone和对照剂，纳入1614个病人，临床终点如表2所示。
表2 611和612临床试验方案设计
当试验结果出来的时候，我们反思十年前由于缺乏经验，设计的过程中确实存在不如人意的地方。所针对的病人是Ta、G1以及G2的病人，都是偏轻的，病情重的必须要把膀胱切除。
试验主要终点是两年的复发率，通过膀胱灌注该药以后，希望病人两年期间疾病复发率有所降低。在设计的时候我们假设，用药和不用药相比，疾病的复发率能够降低12%。我们用了简单的卡方检验来检验主要终点，次要终点是疾病复发时间。
然而，主要终点的选择实际上丢失了信息。大家都知道，到达终点包含时间和事件发生两个方面。时间是非常重要的信息，即便两年内两组复发率都是100%，治疗组是在第二年复发，对照组是在第一年复发，两组的两年复发率是没有区别的，但药物却能延缓疾病复发一年时间。
疗效主要从三个方面展示：第一，主要终点的有效性；第二，科学评估两年之内的复发时间；第三，亚组试验结果。所谓的亚组试验就是药物灌注的时间应该小于还是大于30分。
表3 611和612试验病人分布情况
611和612是两个平行且相互独立的试验， FDA希望有两个研究来证明这个药品，这两个研究主要在美国和加拿大进行。
表4 病人的基本信息资料和基线数据
我们的baseline研究肯定是均衡的，就是说操作过程无瑕疵，不能从baseline中看到哪一个更支持我们的研究。
虽然说每一个临床研究都显示了非常好的临床收益，但是统计上都没有达到我们所希望的显著性结果。将两个独立且相同的研究合并在一起进行分析。
表5 611和612主要终点研究的试验结果
图5 合并研究的两年复发率和复发时间
两项研究结果进行合并之后，治疗效果增强了，两年复发率和复发时间的数据证据力度也增强了，P＜0.05。
从证据链完备性（totality-of-the-evidence）角度对此说明，首先，我们承认试验结果没有跟预计的12%的假设达成一致，但这个假设是主观的数值，重要的是药物对病人是不是有益。两个临床研究都表明该药物是有临床价值的，基本上可以降低7%的复发率，有效性是非常一致的。
总得来说，把两年之内的复发率和复发时间作为终点，确实考虑不周。但这两个研究具有显著的一致性，我们纳入研究的病人比较多，且为双盲随机对照试验，特别是安全性数据，更能让我们坚信风险收益比处在比较高的水平。
这是亚组试验结果。我想强调的是灌注的时间小于和大于30分钟，确实有区别。
表6 611和612研究的亚组试验结果
这个研究的结论是长时间的膀胱灌注对病人是有好处的。灌注时间大于30分钟和小于30分钟相比，膀胱癌的复发率降低了10%-11%。这跟最开始的假设非常接近，并且统计都有显著性差异。如果给病人足够的灌注时间，马上就能呈现临床的意义。
在实验方案设计、给药过程和临床终点的选择上，因为缺乏经验，我们有很多东西需要反思。今天我们有足够的时间避免这些问题的发生，成功率将是100%。
下面是安全性数据。
表7 611和612研究的安全性数据
灌注Apaziquone和安慰剂的安全性没有显著差异。整体安全性来说，Apaziquone的耐受性比较好，在试验开始的30天没有患者死亡。
最后，药物的风险收益平衡。在定性描述的过程中，虽然早年预计两年之内的复发率是12%，试验结果显示只降低7%的复发率，但这个药物基本上是安全的。在没有安全性风险的情况下，任何被确认的临床疗效都是有临床意义的，请各位专家从这个角度考虑，给出一个合理的答案，再次感谢FDA在沟通合作中所付出的努力。
FDA陈述
大家好！首先，该药NDA的主要根据是611和612研究，这两个研究的设计完全一样。病人的选取是Ta中的 G1和G2分级，肿瘤最大直径小于3.5cm，数量不超过4个，病人在进行经尿道膀胱切除术后随机分成两组，一组灌注申报药物Apaziquone；另外一组用安慰剂，每三个月进行一次检查，观察复发率。
图6 611和612试验设计的策略
两个临床研究的主要终点都是两年的复发率，还有很多次要终点，次要终点的第一个因素是是复发的时间；第二个因素是疾病进展的时间；第三个是两年之内的疾病进展率。最主要的是临床终点是两年间的复发率。
临床统计分析计划（SAP）上面明确定义，要在两年后去检测出12%的复发率的差别，用的α是0.05，统计的方法是卡方检验（CMH）。
问题
首先，在这两个临床研究当中，接近20%的病人在两年的时候没有数据，是没有办法进行分析的，并且这些缺失数据的比例高于试验组与对照组之间的差异（6%）。
表8 611和612研究中的缺失数据
第二， FDA对试验结果有一些担心。不管从什么角度来看，依据我们之前定义并且达成一致的主要终点，这两个研究都是失败的。在主要终点已经失败的情况下，所有的分析都已经用光了5%的假阳性，都只能是探索性的分析。虽然申办方在分析中都加了一个P值，从临床和统计角度来说，这个P值是没有意义的。所有不在方案中确定的、控制了一类错误的post-hoc分析都是探索性分析。
表9 611和612研究中主要终点结果
理论上来说，Apaziquone和安慰剂是没有差别的。不管是611还是612，这两个临床研究的结果都是只有6.6%的差别，从研究效力的角度来看，5年的差异应该是14%。
该药物针对病情较轻的病人，根据次要终点的试验数据和申办方的观点，试验组和对照组的疾病复发时间是有显著性差异的（P=0.04），但所有统计学分析都基于主要终点的数据显著才有意义。622研究两年之内的复发时间没有显著差异（P=0.10），所以，无论主要终点分析还是次要终点分析，都不能让我们信服。
表10 611和612研究中次要终点结果
在假阳性率没有得到控制的情况下，临床终点的分析都只能证明假阳性非常高，不能用来证明疾病的有效性。两个试验设计都没有把复发时间作为临床终点，很多病人在24个月之后都没有继续跟踪，所以主要终点和次要终点都不能作为药品上市的依据。
为了证明药的有效性和安全性，申办方做了其他分析，都有存在的意义，但是我们并不认可分析结果。
图7 两个研究合并之后的分析
合并分析
合并之后，样本量会变大，直接的结果就是置信区间会变小，在这样的情况下，得到的p值也有可能变小，但治疗效果是不会变的，因此，很小的治疗效果都能看到比较小的p值。所以，不管什么样的临床研究，只要研究的基数比较大，都能发现非常小的差别，所以，在申办方没有验证假设的情况下，我们不能根据治疗效果的P值就确定治疗效果。这个合并研究已经用光了5%的假阳性，分析过程中可能增加了假阳性（虽然我们并不知道增加了多少），对我们来说这就是探索性研究。
表11 灌注时间对于疗效的影响
亚组分析
亚组分析确实能看到一个非常好的结果。灌注的时间是一个重要的因素，大于30分钟和小于30分种的灌注，无论是从复发率还是复发的时间，结果是不太一样的。但这个数据的最大问题是，这30分钟是怎么来的？这是非常主观。灌注时间可以从0分钟到两小时，不同的灌注时间可能会得到不同的结果，所以这只能作为参考，而不能作为临床证据。
所有的数据都可以帮助产生假设，或许灌注30分钟是临床上最好的效果，但这个试验并不足以证明。我们认为申办方应对疗效、Ⅰ期和Ⅱ期临床进行充分研究，与FDA达成一致，以临床灌注30分钟为治疗标准，开展一个随机对照临床试验，以产生足够的数据确定灌注时间大于30分钟是一个治疗方案，专家委员会再来考虑它的批准。
在药物审评中，ICH-E9指南规定，如果药品安全性和有效性的数据都来源于亚组分析，一般这个申请是不会被批准的，原因是所有的亚组分析都是比较武断的。ICH E3指南规定：亚组分析一般不能用来去挽救一个临床研究，但可以用于检验其他研究。一个临床研究做完之后，不能随便分成多个亚组，通过发现其中两个亚组有显著性差异，重新定义药品申请的适应证，这种申请一般不会被FDA批准。这样的亚组分析只能作为假设的依据，需要有足够的证据来证明亚组的选取是能站得住脚的，并且亚组的选择需要用准确的分析方法来证明。
结论
根据结果，我们认为两个研究都是失败的。有20%的数据缺失，降低6%的复发率是非常难以解释临床疗效的，如果缺失的数据中有部分人疗效不好，这个药物的疗效可能为0%。
另外，在主要终点失败的情况下，所有次要终点分析都没有控制一类错误，这种情况下，它的结论都是不可靠的。所以我们认为合并研究和灌注时间都是探索性分析，都只能作为下一个研究假设的依据。请各位专家对这个临床研究结果进行评价。
申办方澄清问题
华烨：纳入研究的病人只是Ta中的G1和G2，G3被排除在外，而G1和G2只占Ta的77%，这对你研究方案的差异的影响有多大？
陈刚：我们做了大量的研究，不认可FDA的结论，主要还是强调一致性，这个试验比较难做，也出现了一定程度的偏差，包括20%的缺失数据，尽管如此，我们还是可以证明人群和患者的结果具有一致性。我们不是不同意FDA所说的“在结果出来之后，谈显著性是不相关的。”我们强调的是证据的强度，所以我在后面用亚组分析不是来做结论，而是用于支撑药物的总有效性。
华烨：灌注手术之后停留多长时间开始灌注？30分钟指的是药物停留在膀胱里面30分钟？
李宁：手术以后立刻灌注，可以保留0到两小时。这是一次治疗，在膀胱内灌注30分钟，停留在膀胱一个小时。
彭彬：在这个研究中，主要终点和次要终点。因为肿瘤的金标准是总体生存率，在膀胱癌这个适应证上，是两年的复发率重要还是总体生存率更重要？FDA和申办方有没有一些其他的数据？
李宁：这个临床研究是十几年前设计的。在此之前，对该疾病没有现成的临床试验设计，当时主要终点和次要终点的设计都是申办方与FDA反复讨论协商的，，双方对选取两年的复发率为临床终点达成了一致。
黑永疆：在复发时间等临床终点方面，申办方是不是和FDA进行沟通，并达成了协议？
陈刚：2005年的时候我们和FDA进行了协商，但是当时大家都没有经验，经过多次沟通，长时间的争论，在试验方案设计和终点选择达成了一致，把复发时间作为支撑性的终点，这十年审评专家也发生了变化，负责这个药物的审评专家也有所变动。
黑永疆：试验方案的临床终点是两年期间的复发率和复发时间，真正的跟踪时间是多长？
陈刚：这是非常具体的问题，在方案设计中至少是两年的研究，当然20%数据缺失的原因是一部分病人，可能在六个月、八个月或者一年之后，因为各种原因，信息没有及时更新。
黑永疆：在灌注时间这个亚组分析中，试验方案是随机化的，611和612研究中试验组分别纳入了161、183个患者，基线是不是均衡的？
陈刚：这不是一个经过严格验证的分组，随机处理，不一定是均衡的。首先，为什么选择30分钟？因为我们和行业专家进行了大量的沟通，也结合现有的数据。第二，幸运的是，在这个亚组中，基线基本上是平衡的。
张丹：你们这两个研究是相互独立的研究，但是这两个研究的试验设计是非常相似的，你们当时有没有计划要做合并分析（pool analysis）？
陈刚：第一，当时就做几个研究与FDA沟通的时候，FDA审评人员给了很清晰的建议，做两个研究能够相互支持，所以实施过程中就设计了两个研究；第二，这两个研究不是相似，而是相同的研究，就是为了测试药品的有效；第三，早年和FDA沟通的时候，大家口头上觉得既然是相同的研究，就可以把合并分析作为结论性证据。反思过去，在和FDA沟通的时候，我们应该把所有的东西做成文件。
李宁：对于不是那么严重的疾病，比如Ta膀胱癌的G1和G2患者疾病，小于2%的病人两年以后疾病会浸润到肌肉层。当时FDA和一些工业届的统计师达成一个协议：两个独立的研究，每一个研究的p值都是0.05，也就是单侧0.025才有显著性，如果想要这两个独立的研究合并分析依然有同样的证据效力，就要用单侧0.00625作为P值，根据这个条件，即使你把两个研究放在一起，依然没有达到这个要求。
黑永疆：合并之后，显著性得到了提高，申办方强调证据链完备性，这是对的。该药品大概能降低7%的复发率（安慰剂的复发率是45%），这跟其他产品的差异也不是很大，比如说卡介苗，你认为这真的有临床意义吗？
陈刚：这也是我我所强调的风险收益比。试验组降低了7%的复发率，这个和12%的假设是有距离的，要从两个角度看这个问题：第一，早年的12%是我们和FDA以及专家沟通的结果，这也是非常主观的假设，大家看重的不是这个具体数值，更多是在当时的情况下，12%假设是一个比较好的选择；第二，这个药非常安全，在这种情况下，我们能看到的任何差异都应该考虑为临床价值。
华烨：考虑12%作为假设肯定有你们的理由，当时估计这个安慰剂的有效率大概大概是多少？
陈刚：安慰剂的有效率在当时和今天区别不是很大，如果你什么都不用，这个复发率是比较确定的，大概在45%。
公开听证
包骏：各位专家都看到了这些数据，我这里有两张照片，用后确实效果比较好，没有感觉到任何不适。虽然这个数字很少，只有63个人，但如果这是你的亲人，你们会不会让他去试用这个药？请专家们慎重考虑，所以我赞成。
表决
彭彬：我反对。申办者没有长期生存期的数据，而这个数据对主要和次要终点是至关重要的。
黑永疆：我反对。主要终点没有达到统计学显著性，两个试验都是失败的。这个药物有可能会有一定作用，但是它的证据强度不够大。
包骏：我赞成。这个药物确实有效，对患者是有利的，可以增加患者的选择。
华烨：我反对。我觉得是证据不够充分的。第一，这个差异不具有临床意义的显著性，当年讨论的12%，现在还是有意义的，因为安慰剂的复发率没有变化。从临床的观点来看，如果安慰剂的复发率是20%，那么药物可以降低6%复发率，这种情况还是可以考虑的，但是安慰剂的复发率已经有45%，并且还有一部分数据是缺失的，所以这个有效性不是很强；第二，半个小时的灌注时间能够有效降低复发率，但现在的数据不完整。因为这里面就只有一个剂量，我没有看到剂量-反应（dose-response）。
张丹：我反对。如果这是两个独立性研究，那么P值是不一样的，我认为可能需要一个额外的试验来作为支撑。我之前负责过一个研究，北美试验结果P=0.051，欧洲试验结果P=0.04，合并分析，P=0.045，依然被拒绝掉了。
万云涛：我赞成。根据药物的风险收益平衡，首先这个药非常安全，使用这个药并没有给病人带来任何不适，只是手术后再加半个小时的灌注。从医生的角度，病人的治疗药物选择非常少，所以可以给病人一定时间来尝试使用这个药品，然后建议申办方在药品上市后之后，完成上市后承诺（post-market commitiments）。具体说就是以30分钟的灌注为基础，完成一个随机对照研究。
杨大俊：我赞成。我在美国参加过很多这样的会，从早上八点到下午三四点，申办方可以有很长时间陈述观点，在座的专家提前45天拿到审评资料，有充分的时间做分析，所以专家是不会瞎说的。会议过程中，公司也有大量的数据去支撑他的假设，而不是简单地争论。
这是一个真实的案例，不是YES or NO那么简单。因为我没有45天来看这个案例，今天在这里只是做一个场景的回答。这两个研究，每个研究有600多例病人，从安全性和效果上来讲病人还是获益的多。为什么没有总体生存期这个指标？因为这个适应证针对的不是Ⅲ期或者是Ⅳ期的病人，病人生存期长，不能用OS做主要目标或者是次要目标，所以这些临床终点是和FDA讨论的，并不是自己设计的。现在并没有达到一个良性的结果，FDA不接受亚组分析，但可以作为一个依据来设计下一个研究，结果还是有意义的。
|手机版|蒲公英|ouryao|蒲公英
( 京ICP备14042168号-1 ) 京ICP证150354号 互联网药品信息服务证书编号: (京)-非经营性-2024-0033
发表于 2016-12-15 15:49:16
置顶卡
变色卡
发表于 2016-12-15 16:00:32
