中药清膏微生物超过内控标准后引发的问题(一）

九三

中药清膏微生物超过内控标准后引发的问题（一）

首儿数据统计学习群  ahwjw970

2016年眼看就要结束了，希望剩下的两个月，可以平静的渡过……，静静的，不要再有什么波澜；如果有，应当是叫“工艺核查”的靴子，干脆点，落下来吧！总是要还的……

这两年，对于制药行业的人，不论是从业者，还是监管者，注定都是心惊肉跳的，暴风骤雨的，这也是这10多年来，欠下的债。

对于中药企业，有一笔债，叫夏季中药清膏微生物限度超标问题，以往的处理方式可谓是短平快，去照一下，齐活了。现在，不行了，再加热处理一下？也不行了，工艺核查……。

制度管理的力量是巨大的，足可颠覆一个行业，挽救一个国家，影响一个时代，铸就一个梦想。

一、面临的问题：

1、中药清膏微生物限度中的需氧菌超过1000 cfu/g，也超过药典规定最大值2000cfu/g规定。

2、从而可能造成对应口服中药成品，微生物限度中的需氧菌超过内控标准（1000cfu/g）规定。

二、对于物料的处理原则：（这里暂不讨论原因调查及CAPA问题）

1、不能照了，也不能在工艺外加热处理。

2、或销毁报废。

   三、如按现有工艺方法生产面临的问题：

1、中药清膏生产出来后，通常不直接投料生产，需要贮存在2℃～8℃冷库内一段时间，这个过程，需氧菌会下降吗？有没有规律可以遵循？

2、口服中药制剂在生产制粒时，有加热烘干过程，这个过程也可使需氧菌下降吗？有规律吗？

3、口服中药制剂在生产制粒时，是要加入其它辅料的，客观上对需氧菌有稀释作用，这样制成总量的容差有多大，可以耐受最大量是多少？

4、产品在有效期内，需氧菌的变化趋势怎么样，是增加的，还是降低的？关联性指标如水分，变化趋势怎么样？

5、新药典规定需氧菌标准是103 cfu/g，而最大可接受限度为2000 cfu/g，为什么？什么原因？而企业在制定内控标准时，统一为1000 cfu/g，是否合适？如果不合适？怎么制定才对？

6、产品处方内是否有抑菌性成分，或有促进需氧菌生长的成分？

7、相关制剂批针对需氧菌，需要进行长期稳定性考察，统一规定考察期要覆盖有效期后1年，是否科学合理，观察频次前6个月，每月检，以后每3个月一次。

四、本文此次仅针对以上问题1（低温贮存），做以下工作：

  1、将超过内控标准2000cfu/g的中药清膏，在2℃～8℃冷库内正常贮存，并在不同时间取样检测需氧菌情况，得如下数据，并做分析。

2、数据如下表：

首先，需氧菌限度为1000cfu/g，该产品稀释级为100倍，以上合计数是2个平皿菌落数的合计，所以，以下用需氧菌原始数所进行分析时，需氧菌的规格限为：1000/100＝10ⅹ2＝20 cfu/2g

再应用minitab 17 中“统计/回归/稳定性研究”功能，将需氧菌数据（泊松分布）进行BOX-COX下的最优λ变换后，得：

所有批次的稳定期：稳定性研究: 合计 与 时间（天），批次

方法

未使用的行          2

Box-Cox 变换

取整的 λ           0

估计的 λ           0.159443

λ 的 95% 置信区间  (-0.697057, 1.01394)

因子信息

因子  类型  水平数  水平数

批次  固定       3 1, 2, 3

变换响应的模型选择，α = 0.25

来源             自由度  Seq SS  Seq MS  F 值   P 值

时间（天）           1      0.4867    0.48668 3.96   0.061

批次                 2      0.7255    0.36273 2.95   0.077

时间（天）*批次      2      0.1332    0.06660 0.54   0.590

误差                19      2.3361    0.12295

合计                24      3.6814

异常观测值的拟合和诊断

原始响应

观测值   合计  拟合值

    15 84.00   42.86

变换的响应

观测值  合计'  拟合值   残差  标准残差

    15 4.431   3.758  0.673     2.10  R

合计' = 变换的响应

R  残差大

具有已变换数据的估计稳定期

规格下限 = 2.99573

稳定期 = 您可以 95% 确信至少 5% 的响应高于规格下限的时间期间

批次   稳定期

1     69.106

2     91.192

3     79.154

整体  69.106

3、通过对以上数据的统计分析，可得：

内容较多，编辑也费时，同时，也希望各位老师能看后交流，所以，整个文章以附件上传后，大家下载看吧。

九三

中药清膏微生物超过内控标准后引发的问题（一）
20161028 中药清膏微生物超过内控标准后引发的问题(一).doc (135.5 KB, 下载次数: 48, 售价: 1 金币)

2016-10-28 14:50 上传

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大呆子

首先，统计学应用我是非常赞成的，不过，就本案例来说，是把简单问题复杂化了。

陆英打相思子

中药清膏微生物超标有点想不通，我接触这几年里中药提取清膏微生物超标没有遇到过，也没有检测过，一路下来，微生物限度都符合要求。看了楼主的分析，感觉有点把问题说的很严重。

九三

陆英打相思子 发表于 2016-10-28 15:23
中药清膏微生物超标有点想不通，我接触这几年里中药提取清膏微生物超标没有遇到过，也没有检测过，一路下来 ...

你们真好!向往，向你们学习。

九三

大呆子 发表于 2016-10-28 14:54
首先，统计学应用我是非常赞成的，不过，就本案例来说，是把简单问题复杂化了。

是吗，版主，愿求解，指条明路吧。

阿炳1987

陆英打相思子 发表于 2016-10-28 15:23
中药清膏微生物超标有点想不通，我接触这几年里中药提取清膏微生物超标没有遇到过，也没有检测过，一路下来 ...

哎呦，听着好厉害的赶脚

刀劈大脑

每个品种确定冷藏条件后，进行验证，确定最长储存期，大家觉得可行吗?

九三

刀劈大脑 发表于 2016-10-28 22:20
每个品种确定冷藏条件后，进行验证，确定最长储存期，大家觉得可行吗?

道理相通，而本文的情况是，超标后的应对。

九三

大呆子 发表于 2016-10-28 14:54
首先，统计学应用我是非常赞成的，不过，就本案例来说，是把简单问题复杂化了。

版主，如何简单化一下，指点一二吧。

大呆子

简单的很，要么报废，要么偷偷的加热降低微生物负荷，掐着手指算来算去，不还是这样的结果？

九三

大呆子 发表于 2016-10-29 20:31
简单的很，要么报废，要么偷偷的加热降低微生物负荷，掐着手指算来算去，不还是这样的结果？

哈哈，原来这么简单。可是，现在想找第三条路。

九三

大呆子 发表于 2016-10-29 20:31
简单的很，要么报废，要么偷偷的加热降低微生物负荷，掐着手指算来算去，不还是这样的结果？

结果不一样，在低温下，通过一段时间，需氧菌数是可以下降到1000以内的，这样是不是，既可以不报废，也可不用偷偷的了。我们是不是，桌面下的思想太多了，想办法拿到桌面上来呢。

大呆子

ahwjw970 发表于 2016-10-30 10:31
结果不一样，在低温下，通过一段时间，需氧菌数是可以下降到1000以内的，这样是不是，既可以不报废，也可 ...

把微生物冻死也不失为一种办法

九三

大呆子 发表于 2016-10-31 12:00
把微生物冻死也不失为一种办法

哈哈！，第三条路，能算通了吧！

大呆子

ahwjw970 发表于 2016-10-31 14:56
哈哈！，第三条路，能算通了吧！

冻死还要通过统计学来搞哦

jianghu099

内容很有用，我们也有这样的问题。

九三

jianghu099 发表于 2016-10-31 18:21
内容很有用，我们也有这样的问题。

是吗，希望对你有帮助，也希望提点意见，文中开始部分面临的问题，你有什么不同看法吗？

globle002

thanks for sharing

zhouxing123

这个搞得好啊，下来