清洁验证基于LD50的可接受标准得讨论

hongwei2000

向来痴 发表于 2016-10-26 10:14
谢谢。
您说得对，我想表达的是：在制剂计量中，L50是被考虑进去的因素，也就是说“日服用量1/1000”原 ...

那是你公式的问题
千分之一实际上是药学的算法
PDE是动物安全性的算法
二者没有相关性
计算时也不需要相互参杂
PDE算法只需要将PDE值折算到面积和下一产品的批量和TDI里即可
例如PDE是1ug
下一产品是TDI是两片
那么只需要确保两片下一产品中含有的上一产品的量不超过1ug即可

向来痴

xulinfeng 发表于 2016-10-26 11:04
同问，其实我还有个疑问，为什么我的单一品种头孢菌素要做化学残留，我的单一品种激素也要做化学残留，能给 ...

一般来讲，单品种线不需要检测化学残留，但是需要做清洁验证，主要是目视检测和微生物；
但严格了说，即使是单品种线，也要做清洁，但是这个是否清洁有效，可能还是需要数据说话。

可参见 ： PDA TR29(2012)、
APIC-原料药厂清洁验证指南-中英文2014.05
GMP实施指南 2010年版

向来痴

hongwei2000 发表于 2016-10-26 11:15
那是你公式的问题
千分之一实际上是药学的算法
PDE是动物安全性的算法

制剂的日剂量，一定是参考了最小有效量、最小致毒量（致畸、致残、LD50）才给出的治疗剂量，包括最小日剂量与最大日剂量。
我这里不讨论计算或者公式的问题，只讨论用了“1/000”再考察“LD50”这个原则有点多余了！

blunk

加入LD50   这个要求在那里？？ 没找到呀。请提供中国官方的原话！！谢谢

ＧＭＰ附录原料药中，还提到“残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确认”

那不是还得加入稳定性？？？　　　

不是这样理解的吧！！
ＡＰＩＣ里面是列了好多方法，不过并没说　每种方法都需要用呀。

里面不是民说“从上一产品带入下一产品中的污染物质最大浓度通用上限通常设定为5-500ppm（原料药中
100ppm 是很常见的）”

向来痴

blunk 发表于 2016-10-26 11:32
加入LD50   这个要求在那里？？ 没找到呀。请提供中国官方的原话！！谢谢

ＧＭＰ附录原料药中，还提到“ ...

曾经有人说过“GMP是要做什么的规定，而不是怎么做的规定！”

我找不到官方的原话，其实也就是你找到的“毒性”是涉及LD50，这个属于怎么做的规定！

如果不加入“LD50”，在国内一般不会是缺陷项（过EP,FDA不知），最多只是小缺陷项，属于风险评估不充分。

加入LD50是一些指南提出来的，PDA TR29以及APIC中都有！

hongwei2000

向来痴 发表于 2016-10-26 11:29
制剂的日剂量，一定是参考了最小有效量、最小致毒量（致畸、致残、LD50）才给出的治疗剂量，包括最小日剂 ...

PDE算法本身就与千分之一一点关系都没有
是A和B的关系
当然就不能先哪个再哪个了

blunk

向来痴 发表于 2016-10-26 12:11
曾经有人说过“GMP是要做什么的规定，而不是怎么做的规定！”

我找不到官方的原话，其实也就是你找到 ...

我觉得 GMP附录 里是说 在清洁验证风险评估的时候需要考虑 目标物的理化、毒性和稳定性等。

但计算限度 没必要这样做！！！！

向来痴

blunk 发表于 2016-10-26 15:18
我觉得 GMP附录 里是说 在清洁验证风险评估的时候需要考虑 目标物的理化、毒性和稳定性等。

但计算限 ...

计算是为了得到最小的可接受限度，用于清洁验证有效性检测。也就是数据说话。

向来痴

hongwei2000 发表于 2016-10-26 13:46
PDE算法本身就与千分之一一点关系都没有
是A和B的关系
当然就不能先哪个再哪个了

APIC 201405 原料药厂清洁验证指南  有对应的计算公式！
我想讨论制剂的日剂量确定时已经将药理毒理的因素考虑进去了，还需要用LD50原则计算残留限度吗？是否有过度之嫌！
当然为了更好的适应专家，还是要做，即使个人觉得重复考量了！

hongwei2000

向来痴 发表于 2016-10-26 17:22
APIC 201405 原料药厂清洁验证指南  有对应的计算公式！
我想讨论制剂的日剂量确定时已经将药理毒理的 ...

你可以看一下ICH Q3C和3D
看一下安全性可接受标准是怎么来的
致死毒性和起作用效果是两个不同概念
针对特定药物也不存在计算关系
况且起效还要针对不同的安全性和给药方式
如果你非要钻进某个指南而不讲求理论
那也没必要再问了
况且残留安全性考虑和日剂量也不是一个层面的事

glm1024

第四十二条  活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。
确认与验证附录的原文

jxl2015

虽是单一生产线生产单一产品，需要考虑残留物是否有变化，变化后的物质对人体的危害性，此为个人观点，仅供参考

向来痴

jxl2015 发表于 2016-10-27 13:03
虽是单一生产线生产单一产品，需要考虑残留物是否有变化，变化后的物质对人体的危害性，此为个人观点，仅供 ...

确实需要注意哪些原有的活性成分毒性小，而降解产物毒性较大的！
如果是上述情况可能需要更多数据了解降解速率，以及检测的手段及时机的！

向来痴

glm1024 发表于 2016-10-27 11:58
第四十二条  活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。
确认与验证附录的原 ...

法规有条款，所以一般情况下会加入一个“基于LD50”的原则评估残留限度。

向来痴

hongwei2000 发表于 2016-10-27 11:45
你可以看一下ICH Q3C和3D
看一下安全性可接受标准是怎么来的
致死毒性和起作用效果是两个不同概念

个人观点，仅供参考！
我从来不喜欢死读书！这里讨论的活性物质残留，即通常意义下的API残留！
再次重申我的观点：在制定日剂量时，需要充分考虑“最小治疗量”“最小致死/致毒剂量”，所以若果已经用了“1/1000”原则考察了残留限度，再次用“毒理实验数据或毒理学资料”的原则去考察残留限度，属于重复考察。
还有：ICH Q3C主要针对残留溶剂；ICH Q3D主要针对无机盐类及金属元素。

hongwei2000

向来痴 发表于 2016-10-27 13:43
个人观点，仅供参考！
我从来不喜欢死读书！这里讨论的活性物质残留，即通常意义下的API残留！
再次重 ...

还不读死书呢？
Q3C和3D教你的是杂质限度的制定方法
如果你只看过前半部门那没办法
一个产品A中含有另一个活性成分B
那么B就是杂质
就要考虑其安全性问题
例如降压药里含有升压药
就必须要考虑升压药的作用
而这种考虑不应该是最小治疗量（这是有效性的角度）
而是起效剂量（OEL）或最大不起效剂量（NOEL）
致死量更是无稽之谈
之所有有人在用
是因为其试图用LD50能够换算成NOEL
但这两个是风马牛不相及的事情
靠一个公式就能吃遍天下是不科学的

向来痴

hongwei2000 发表于 2016-10-27 13:55
还不读死书呢？
Q3C和3D教你的是杂质限度的制定方法
如果你只看过前半部门那没办法

谢谢回复！
如果你做过制剂研发，你就会知道“日剂量”是怎么确定的！
如果你用“1/1000”原则计算过生产线API残留限度，你就会知道我所表达观点的意思！
再次申明，个人观点，仅供参考！
还有！我不会再回复你。

hongwei2000

还好APIC出了新指南，在4.1中明确了“The acceptance criteria preferably should be based on the Acceptable Daily Exposure (ADE) or Permitted Daily Exposure (PDE) calculations whenever this data is available.”


即使是4.2.3中是关于LD50的，也明确了“Calculate the so called NOEL number (No Observable Effect Level) according to the following equation and use the result for the establishment of MACO (See [3] on page 53 - for reference).
           LD50 x BW
NOEL = ---------------------------
             2000
From the NOEL number a MACO can be calculated according to: ”
也就是说用LD50来计算NOEL。


但就如前面我所说的，LD50和NOEL之间没有必然联系，只可能适用于没有NOEL值时，但实际上，有很多原研药厂的说明书中是有NOEL值的。


另外说一点，我不但做过研发，负责过制剂部门，还跟国外做过新靶点药物研发、FDA负责新药CMC和临床研究审评的老师们学习过新药开发课程。我想，国内仿制人家的品种是不需要确定日剂量的。

南通制药人

hongwei2000 发表于 2016-10-26 09:14
半数致死不科学
应为PDE或NOEL

为何说半数致死不科学？求教。

永春膏药-小戴

其实，你可以两种都算一下，谁的值小，用小的就可以了