枸橼酸焦磷酸铁原料及溶液原研概述

毒手药王

1、原研药上市背景

枸橼酸焦磷酸铁（Ferric Pyrophosphate Citrate）由美国罗克韦尔医疗公司（Rockwell Medical, Inc.）开发的一种用于铁替代产品，维持血液透析依赖型慢性肾脏疾病（HDD-CKD）成年患者血红蛋白水平。于2015年1月美国首次批准，并以商品名“Triferic”上市销售，上市规格为（1）5ml：27.2mg Fe（2）50ml：272mg Fe。Triferic是FDA批准首个透析用铁替代药物，本品通过添加到碳酸氢盐血液透析浓缩液中，生成含铁为2微摩尔（110微克/升）的血液透析液，可直接向骨髓输送铁，患者不需要静脉注射铁就可以维持血红蛋白正常水平。

2、国内外申报情况

枸橼酸焦磷酸铁（Ferric Pyrophosphate Citrate）由美国罗克韦尔医疗公司（Rockwell Medical, Inc.）首家开发，2015年1月在美国上市，2016年4月在中国申请进口注册，目前国内尚未有本品仿制。

3、国内外临床研究进展

3.1 作用机制

本品包含的铁以枸橼酸焦磷酸铁的形式添加到血液透析液溶液中，通过透析膜转移到病人体内，铁进入循环系统后与铁转蛋白结合，被输送至红系前体细胞并纳入血红蛋白。

3.2 适应症

本品作为铁的替代剂，用于维持血液透析依赖型慢性肾脏疾病（HDD-CKD）成年患者体内的血红蛋白。

4、从药学、药理毒理、临床等方面比较同类产品的异同

目前FDA批准上市的静脉铁剂共有6种：右旋糖酐铁(Iron Dextran)、葡萄糖酸铁钠(Ferrlecit)、蔗糖铁（Venofer）、纳米氧化铁（Feraheme）、(Injectafer)和枸橼酸焦磷酸铁（Triferic）。除羧麦芽糖铁(Injectafer)批准用于治疗非透析依赖的慢性肾脏病（NDD-CKD）成年患者的缺铁性贫血之外，其余产品均可用于慢性肾脏病(CKD）患者的缺铁性贫血（IDA），口服铁剂对HDD-CKD患者缺铁性贫血效果不佳。

右旋糖酐铁注射液

右旋糖酐铁注射液是美国第一种胃肠道外的补铁产品，易发生严重不良反应，甚至危及生命；常见不良反应为过敏反应（即呼吸困难、喘鸣、胸痛、低血压、风疹、血管性水肿等）。过敏反应是由形成抗葡聚糖部分的抗体所引起，其他补铁产品不含有葡聚糖，因此过敏反应的发生率显著较低。

葡萄糖酸钠铁和蔗糖铁注射液

葡萄糖酸钠铁和蔗糖铁的物理特性导致用药剂量过大，从而引起一系列的不良反应，包括高pH、高渗量、低剂量限制（例如每周最高500mg铁，不超过7mg/kg体重）和长时间给药（例如注射剂100mg铁至少4分钟；作为大输液500mg至少3.5小时）。这两种铁剂在临床使用中受到剂量限制，而长时间注射高分子量的药物会产生更多的过敏反应。

纳米氧化铁（Ferumoxytol）

静注铁替代治疗药ferumoxytol于2009年底通过FDA认证。该制剂为一种静注生物可利用铁，能较口服铁补剂更高效地补充体内铁的贮存需要；与目前市场上的其他静注铁替代治疗产品（如蔗糖铁注射剂和葡萄糖酸铁钠）相比，它在给药（静注）时间和可给病人提供的铁剂量方面均更具机动性，市场上的这些产品注射给药需约15分钟，而本品只需17秒钟。2015年3月31日FDA批准了Feraheme的黑框警告—对任何静脉补铁注射液有过敏反应的患者不要使用Feraheme。注射时需经稀释，注射时间不低于15分钟，未经稀释的Feraheme不能单独作为注射液使用。

      羧基麦芽糖铁注射液

羧基麦芽糖铁注射液，与右旋糖酐铁相比，不易引起葡聚糖抗体反应，没有过敏反应；与葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁相比，给药间隔时间延长至1周，提高了患者的依从性，减少医疗操作，并降低部分成本。

枸橼酸焦磷酸铁注射液

枸橼酸焦磷酸铁是一种铁替代产品，用于维持血液透析依赖性慢性肾病（HDD-CKD）患者的血红蛋白水平，本品是FDA批准的唯一用于铁维持治疗的药物。血液透析时会引起失血，从而导致5~7mg的铁损失。因此透析患者需要铁替代产品，用于铁维持治疗。本品是真正的铁维持治疗药物，每次血液透析能提供5~7mg铁，以替换透析过程中的铁损失。与静脉铁剂相比，本品是一种不含碳水化合物的铁盐，进入血液后，能立即与转铁蛋白结合并转至骨髓与健康红细胞结合，从而避免了肝内包埋和相关的毒性反应及严重的超敏反应。本品的主要优势综述如下：

（1）可有效地向骨髓提供铁，在维持血红蛋白量的同时，能够显著减少ESA（红细胞生成刺激剂）的用量而不增加体内铁离子的贮存（铁蛋白）。ESA可增加心血管疾病发病率和死亡率，且治疗费用高昂。这一特殊作用有可能使该药物在慢性肾病市场起主导作用。

（2）使用枸橼酸焦磷酸铁时，铁能迅速与转铁蛋白结合，几乎没有游离的铁离子，在透析治疗过程中，向血液提供了相对恒定的铁离子输入。

（3）传统注射用铁剂使用时有严重的副作用，而使用枸橼酸焦磷酸铁安全性高，枸橼酸焦磷酸铁为三价络合物铁，结构中不含碳水化合物，不会引起氧化应激反应，不增加透析前铁调素（一种由肝脏产生的肽类激素，是人类和其他哺乳动物的铁离子代谢主要调节者）水平，没有过敏型变态反应出现，不会出现铁中毒。

5、国内同类/竞品的市场情况分析，包括此类产品的市场容量、市场地位、增幅等。

血液透析是采用人工方法模仿人体肾脏的过滤作用，在体外循环的情况下，通过去除人体血液内过剩的含氮化合物、新陈代谢产物或逾量药物等毒性物质，调节水和电解质的平衡，从而实现治疗功能。血液净化技术从人工肾支持逐渐拓展至近百种疾病的治疗，其中多属危重症的救治，具有及其重要医学治疗意义。

在我国，由于肾移植供体来源受限，透析治疗（血液透析或腹膜透析）将是终末期肾病（ESRD，即尿毒症）患者生命维持性、长期治疗重要方式。据《中国慢性肾病流行病学调查》显示我国成人慢性肾脏发病率高达10.8%，即有约1.5亿人有不同程度的肾功能损害，预估尿毒症患者约有200万。2013年中国整体透析治疗率在15%左右（根据全国病例信息系统统计，接受透析治疗的患者仅30万人），远低于全球平均水平的37%的治疗率，更低于欧美发达国家75%以上的治疗率，如果我国剩余85%的患者能够接受规律的透析治疗，预计血透市场需求将有千亿元的潜力。

目前中国已逐步步入“深度”老龄化社会，2013年60岁老人已经突破2亿人大关占我总人口比例已经达到了14.8%，超过了联合国对老龄化社会10%的定义。2030年前后中国更将进入人口老龄化高峰，根据金融机构参照日本情况预计我尿毒症患病率有可能高达0.23%，届时我国将拥有315万患者需要透析治疗，理论市场蛋糕规模将达到2500亿元。

在2012年总理的《政府工作报告》中就已经强调要全面推广尿毒症等8类大病保障，对终末期肾病已纳入国家大病医保报销范围。2014年6月，卫计委明确要求6月底前在全国范围内启动城乡居民大病保险试点工作，整体报销比例有望达到90%。随着越来越多需求的释放，透析治疗行业大爆发，迎来黄金发展期。

我国目前接受规范治疗的透析病人约有30万，其中血液透析病人27万，到2020年有望达到200万，按每人每年花费5000元购买铁剂产品，现有用户市场规模可达到15亿元人民币，未来将达到100亿元的潜在市场规模。

6、全球知识产权信息

原研公司于2008.06.12申请了US20090023686，并最终授权，专利号为US7816404，该专利没有走PCT途径，欧洲同族专利为EP2016940，该专利保护水溶性焦磷酸铁柠檬酸钠螯合物到期日为2029年4月。焦磷酸柠檬酸铁在中国没有专利。

hongwei2000

这要有单晶一定很漂亮

xqliu

学习一下啦，谢谢提供分享。