右兰索拉唑及右兰索拉唑缓释胶囊立项报告

毒手药王

右兰索拉唑及右兰索拉唑缓释胶囊

一、基本信息

项目名称：右兰索拉唑及右兰索拉唑缓释胶囊
英文名称：Dexlansoprazole
商品名称：DEXILANT
CAS号：138530-94-6

分子式：C16H14F3N3O2S

分子量：369.36

化学名：2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑

结构式：

注册分类：化药3.1类
规   格：30mg/粒、60mg/粒
适 应 症： 用于治疗非糜烂性胃食管返流病（GERD）患者引起的胃灼热、糜烂性食管炎和维持治疗糜烂性食管炎。
用法用量：愈合期：60mg，每天一次至8周。维持治疗期：30mg，每天一次长达6个月。症状非糜烂性胃食管反流：30mg，每日一次连续4周。
二、上市背景与同类产品比较

    兰索拉唑控释胶囊原研公司为武田制药北美公司，于2009年获得美国FDA的上市批准,随后在加拿大也批准上市。本品获准上市是基于在20多个国家对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者临床评价的全球性研究结果。右兰索拉唑控释胶囊与兰索拉唑进行了2项相同设计的8周随机双盲对照治疗糜烂性食管炎。8周时，本品(60mg)较兰索拉唑获得较高的治愈率(在第一项研究中分别为87%和85%，在第二项研究中分别为85%和79%)，且患者耐受性好。

同类产品比较分析：

1.右旋兰索拉唑较兰索拉唑有改进，不良反应类似于兰索拉唑，可耐受；优于第一代PPI。未来在主流市场的份额会逐步上升，5年内由目前的2%左右达到8%左右(由1.5亿美元增加的5亿美元左右)。

2.右旋兰索拉唑开发的前提是达到FDA上市同等的双相释放作用。

3.右兰索拉唑国外上市的是一种口服控释制剂，被称为双相释放剂型，口服后在血浆中能二次达峰，比兰索拉唑在血浆中能维持更长的有效浓度。另右旋体血浆蛋白结合率更大，代谢较慢，也是维持较长时间有效浓度的原因。

4.本品的双相释放系统可保障24h缓解胃灼烧，现有的PPI未能满足的市场需求；

5.现已收录美国处方集。

上市后的临床试验证明，在健康志愿者上，与氯吡格雷同时服用时其活性成分和抑制血小板凝聚的程度，服用右旋兰索拉唑和兰索拉唑降低程度比埃索美拉唑要小。

三、项目简介

美国FDA于2009年1月30日批准日本武田制药公司研发的食管炎治疗新药右兰索拉唑（通用名为Dexlansoprazole）上市。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又被称为右旋兰索拉唑，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。此次上市剂型是缓释胶囊，内置两层肠溶包衣单位，可使药物在给药后1~2 小时和4~5 小时后分别出现两个血药浓度峰值，作用时间超过兰索拉唑，且Kapidex 的给药时间不受食物和用餐时间的影响。临床Ⅲ期试验显示，该药能为在日间或夜间伴胃灼热症状的胃食管反流病患者。

【药理作用】右兰索拉唑缓释胶囊是首个设计提供分2次释药的双重控释（DDR）的质子泵抑制剂，通过关闭胃内许多酸泵来减少胃酸的产生,一日1次用于治疗非糜烂性胃食管返流病（GERD）患者引起的胃灼热、糜烂性食管炎和维持治疗糜烂性食管炎。提供长达24 小时的抑酸作用和持续的症状缓解效果。

四、临床疗效及市场前景

第一代质子泵抑制剂主要在肝脏通过细胞色素P450(cyctochromeP450，CPY 450)的同工酶系统CYF2C19和CYP3A4代谢。CYF2C19基因在人群中存在多态性，可分为两种表型：正常代谢型或快速代谢(extensive metabolisers，EM)型和慢代谢(poor metaboliser，PM)型。亚洲人群中12%- 22%属PM型，而白种人仅有3%属PM型。PM患者的CYP2C19清除率低，延迟了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血浆中药物浓度较高 。在PM人群中，奥美拉唑的最大血药浓度与EM者相比约高7倍。PPI血药浓度的这种差异可能导致不同患者间抑酸效果的巨大变异。以上特点决定了第一代PPI的2个药理学局限性，即药代动力学和药效学的明显个体差异及药物相互作用。

此外，第一代质子泵抑制剂给药时间的不同对其24h抑酸作用有显著的影响。例如，晨起服用奥美拉唑(20mg)，胃内pH>3的时间约为14h，而在夜间服用同样剂量的奥美拉唑，胃内pH达到同样水平的时间只有9h。第一代质子泵抑制剂不能24h抑制胃酸，即使每日两次投药亦可出现夜间酸突破。在大多数病例中，第一代PPI只有在多次给药后才能发挥最大抑酸作用。由于起效慢，导致胃食管反流病(GERD)症状缓解较慢，从而限制了这些药物在按需治疗中的应用。酸抑制不稳定性、发挥作用需要浓集和酶的活化、半衰期短等局限性影响了临床的应用，治愈率和缓解率均不稳定。

右兰索拉唑控释胶囊是首个设计提供分2次释药的双重控释（DDR）的质子泵抑制剂，通过关闭胃内许多酸泵来减少胃酸的产生,一日1次用于治疗非糜烂性胃食管返流病（GERD）患者引起的胃灼热、糜烂性食管炎和维持治疗糜烂性食管炎。

右兰索拉唑控释胶囊含有2种类型的肠溶颗粒，在血-时曲线图上形成2个独特的峰值：口服后1～2小时出现第1个峰值，4～5小时出现第2个峰值。此外，本品口服不受食物的影响。Ⅲ期临床研究显示，右兰索拉唑控释胶囊可24小时解除胃灼热，不良反应与兰索拉唑相似。

本品获准上市是基于在20多个国家对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者临床评价的全球性研究结果。右兰索拉唑控释胶囊与兰索拉唑进行了2项相同设计的8周随机双盲对照治疗糜烂性食管炎。8周时，本品（60mg）较兰索拉唑获得较高的治愈率（在第一项研究中分别为87%和85%，在第二项研究中分别为85%和79%），且患者耐受性好。

右兰索拉唑控释胶囊一项30mg6个月维持治疗糜烂性食管炎的数据显示，右兰索拉唑控释胶囊治愈糜烂性食管炎和解除胃灼热的疗效持续较安慰剂高。以DDR技术制备的右兰索拉唑控释胶囊为胃食管返流病患者提供了令人兴奋的治疗新观念。右兰索拉唑30mg/粒，60mg/粒。

2008年，据IMS统计质子泵抑制剂全球销售额达到265.25亿美元，同比增长3%。2008年国内抗消化性溃疡药物市场中，质子泵抑制剂仍然占主导地位，总体市场份额已超过80%。推算2009年我国消化性溃疡治疗药物市场规模为179亿元，其中，质子泵抑制类药物销售规模最大为157亿元，几年来一直保持较高的增长率。

右旋兰索拉唑2010年全球年销售额为2.07亿美元(thomson)；2010年零售商品名药物top200中DEXILANT位于105为零售额为3.13亿美元，增长254%。

随着经济发展和社会节奏的变化，消化性溃疡的发病率会逐渐增加，且本类疾病的复发率较高，使得质子泵抑制在未来会有更大的增长空间。

五、国内批准注册情况

    国内尚无本品上市，有右兰索拉唑缓释胶囊申报进口和3.1类注册。

JYHB1201365	右兰索拉唑缓释胶囊	补充申请		2012-12-25	Takeda Canada Inc.	在审评	2012-12-19
JYHB1201364	右兰索拉唑缓释胶囊	补充申请		2012-12-25	Takeda Canada Inc.	在审评	2012-12-19
CXHL1200432	右兰索拉唑缓释胶囊	新药	3.1	2012-10-10	河南圣凡制药有限公司	在审评	2012-09-28
CXHL1200429	右兰索拉唑	新药	3.1	2012-09-26	河南新帅克制药股份有限公司	在审评	2012-09-25
CXHL1200431	右兰索拉唑	新药	3.1	2012-09-26	河南圣凡制药有限公司	在审评	2012-09-25
CXHL1200430	右兰索拉唑迟释胶囊	新药	3.1	2012-09-26	河南新帅克制药股份有限公司	在审评	2012-09-25
JXHL1100318	右兰索拉唑缓释胶囊	进口		2011-09-21	Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.	在审评	2011-09-20
JXHL1100317	右兰索拉唑缓释胶囊	进口		2011-09-05	Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.	在审评	2011-08-31
CXHL1000599	右兰索拉唑	新药	3.1	2011-01-05	江苏豪森药业股份有限公司	在审评	2011-01-04
CXHL1000600	右兰索拉唑缓释胶囊	新药	3.1	2011-01-05	江苏豪森药业股份有限公司	在审评	2011-01-04
CXHL1000601	右兰索拉唑缓释胶囊	新药	3.1	2011-01-05	江苏豪森药业股份有限公司	在审评	2011-01-04
CXHL1000715	右旋兰索拉唑	新药	3.1	2011-09-21	江苏正大天晴药业股份有限公司	在审评	2011-09-20
CXHL1000716	右旋兰索拉唑缓释胶囊	新药	3.1	2011-09-21	江苏正大天晴药业股份有限公司	在审评	2011-09-20

六、专利保护及申报情况

未检索到右兰索拉唑化合物专利，研究过程中主要需要规避的是制备、晶型和制剂专利及折分工艺专利，我公司采用新的折分方法，可绕开专利。

专利名称	申请号	申请日	申请状态	申请人
制备右兰索拉唑的方法	200910262069.0	2009-12-23	实审	江苏豪森医药集团有限公司
右兰索拉唑的口服配方	201080061950.5	2010-11-18	实审	汉达医药有限责任公司
右兰索拉唑方法和多晶型物	200980109491.0	2009-03-18	实审	雷迪博士实验室有限公司
制备无定形右兰索拉唑的方法	200910262068.6	2009-12-23	实审	江苏豪森医药集团有限公司
一种注射用右兰索拉唑及其制备方法	200910259365.5	2009-12-21	无权	扬子江药业集团上海海尼药业有限公司
一种右兰索拉唑晶型及其制备方法	201110243031.6	2011-08-19	公开	江苏豪森医药集团有限公司
一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法	201210130341.1	2012-04-27	实审	南京优科生物医药研究有限公司
一种右兰索拉唑迟释胶囊及其制备方法	201210107787.2	2012-04-13	实审	河南新帅克制药股份有限公司
右旋兰索拉唑钠的冻干制剂及其制备方法	201210443568.1	2012-11-08	公开	南京优科生物医药有限公司
一种分离兰索拉唑及奥美拉唑消旋体的方法	201210157827.4	2012-05-21	实审	沈阳化工大学

七、结论

    右兰索拉唑缓释胶囊为双重缓释剂型，是一种新型质子泵抑制剂。这种新型制剂胶囊内由两种类型的颗粒构成。每种类型的颗粒具有不同的 pH 依赖性释放特性。部分药物在给药后1-2 小时内释放，部分药物在给药后 4-5 小时内的第二释放阶段释放。设计这种双重缓释剂型的目的是延长药物暴露持续时间，并在较长时间内维持药物的药理活性水平。 本品在一定程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对非糜烂性胃食管返流疾病（GERD）及其他酸相关性疾病的疗效。本品具有不受饮食影响、每日服药一次且昼夜均可保持较高的抑酸水平、药物相互作用少、用药方便且病人依从性良好等优点，值得开发。

syhorchid

谢谢分享

zysx01234

外行看热闹

刀劈大脑

这个立项报告各项内容都有，但都不是特别突出，感觉很难打动人。

小李飞刀

一般呀

juduphgmp

项目介绍的有点太简单了，真的要做要认真的再研究一下的，没那么容易1的事情

lrs

谢谢分享，学习学习

小金库

非常感谢分享。