大家提提意见

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  胶囊剂生产设备清洁再验证方案
1.验证概述及目的：
1.1验证概述：
为保证产品质量，对设备清洁后的物理外观、药品残留量、消毒剂残留量及微生物数进行检测，判断各检测项目是否符合规定要求，故对设备清洁效果进行验证。
1.2验证目的：
按照设备清洁操作规程，对设备进行清洁验证，证明清洁规程内容规定的清洁方方法，能达到一个安全的限度，消除了对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品的质量。
2.验证范围：
适用于制剂一车间胶囊剂、颗粒剂、片剂生产公用设备及胶囊剂生产专用设备的清洁验证。相关设备见下表：

产品名称	相关设备		设备型号
感冒灵胶囊	共用设备	槽型混合机	CH-200
		摇摆式制粒机	YK-160
		二维运动混合机	EYH-5000
		快速整粒机	ZLK-180
		热风循环烘箱	CT-C-II
		铝塑包装机	DPP-260K2
	专用设备	胶囊填充机	NJP-3200

3.职责
3.1验证小组：
3.1.1负责验证方案的制定并实施验证活动。
3.1.2负责验证工作的组织与协调。
3.1.3负责收集、整理清洁验证数据。
3.1.4负责编制验证报告，进行数据汇总、分析、结果评价，得出验证结论。
3.2.质量保证部：
3.2.1负责验证管理的日常工作。
3.2.2负责起草验证方案和报告。
3.2.3负责组织和协调验证活动。
3.2.4负责验证过程中的监控及取样。
3.2.5负责拟定检测项目及验证周期。
3.2.6负责收集、整理清洁验证数据，编制验证报告和结果评价。
3.2.7负责发放验证证书。
3.2.8负责管理验证文件并归档保存。
3.3生产部：
3.3.1负责审核验证方案和报告。
3.3.2负责验证过程中设备的清洁。
3.3.3负责清洁剂、消毒剂的配制和使用。
3.3.4协助进行设备的维修保养。
3.4工程部：
3.4.1负责仪器、仪表、量具的校准。
3.4.2负责设备的维修保养。
3.4.3负责验证方案和报告的审核。
3.5质量控制部：
3.5.1负责验证过程中样品的检测，并根据检验结果出具检验报告。
3.5.2负责验证方案和报告的审核。
3.5.3负责检验仪器设备的维护保养。
3.6验证时间：     年    月    日至     年    月     日
4.风险评估：
4.1经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行了清洁程序风险评估，对存在的质量风险提出了处理措施，一般生产区设备满足前两步，D级区设备全部满足清洁程序，具体见下表：

风险识别			风险分析			风险评价			控制风险	接受风险
程序	子程序	可预见的失败模式	原因	严重性	可能性	风险级别	发现的及时性	待处理优先级别	措施	残余风险水平
清洁程序	第一步：用饮用水冲洗表面，	目测有残留	清洁方法不当	严重	高	高等级	稍后	高优先	进行清洁验证，确定清洁方法	可接受
	第二步：设备内表面使用工具对其表面擦拭、毛刷刷洗；用饮用水冲洗一遍；	微生物不合格	清洗方法不当	严重	高	高优先	很迟	高优先	制定清洁SOP，并培训	可接受
	第三步：用纯化水冲洗两遍	可能微生物不达标	清洗次数及方法不当	严重	高	高优先	很迟	高优先	制定清洁SOP，并培训，双人复核	可接受
	第四步：用75%酒精或3%双氧水轮换喷洒、擦拭消毒	可能微生物不达标	酒精或双氧水配制不当或消毒方法不当	严重	高	高优先	很迟	高优先	对酒精或双氧水配制实行专人管理，并且规范领用记录	可接受

4.2经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行研究决定，确定各个设备最难清洗部位，具体见取样方法中列出的取样部位。
5、验证内容：
5.1工艺验证前检查及确认项目
5.1.1 确认验证涉及人员按规定进行了培训
5.1.2确认验证涉及文件现行批准的规程、管理和操作文件，指令清楚、明确，不易引起误操作。
5.1.3确认空调净化系统、纯化水系统、压缩空气系统等均经过验证且能正常运行；各操作间温湿度、压差及环境经检查符合GMP要求。
5.2清洁条件
5.2.1 人员净化：按《人员进入洁净区净化操作规程》进行。
5.2.2工艺用水（纯化水）：按《中华人民共和国药典》2015年版二部及《纯化水内控质量标准》检验，应符合规定。
5.2.3设备环境：D级。
5.3清洗操作方法：设备能拆卸部分拆卸完毕后，用饮用水冲洗或用刷子涮洗至无明显残留物-----用饮用水擦拭干净设备内外表面----- 用纯化水擦拭两遍-----最后用75%乙醇或3%双氧水消毒。
5.4取样：
5.4.1 取样人：QA检查员。
5.4.2 取样时机：
清洁效果确认:清洗完成后半小时内；
5.4.3取样部位：与药物直接接触的设备表面及可能与药物接触的表面或最难清洗部位表面
5.4.4 取样器具
5.4.4.1医用棉签：灭菌。
5.4.4.2镊子：材质为不锈钢，清洁、晾干、灭菌。
5.4.4.3生理盐水：0.9％氯化钠溶液，灭菌。
5.4.4.4具塞磨口锥形瓶：清洁、倾去水、晾干、灭菌。
5.4.4.5培养皿：清洁、晾干、牛皮纸包严、灭菌后无菌。
5.3.5 取样方法：

相关设备	取样部位	与物料接触设备面积	取样方法
			清洁效果检查	微生物检查
槽型混合机	混合槽内壁、搅拌桨	18050 cm2	棉签法	棉签法
摇摆式制粒机	加料斗内壁、旋转滚筒	9450 cm2	棉签法	棉签法
热风循环烘箱	烘盘	356700 cm2	棉签法	棉签法
快速整粒机	加料斗内壁、出料口内壁	4500 cm2	棉签法	棉签法
二维运动混合机	进料口、混合桶内壁、出料口	176800 cm2	棉签法	棉签法
胶囊填充机	加料斗内壁、计量盘、回转台	32000 cm2	棉签法	棉签法
铝塑包装机	加料斗内壁	4950 cm2	棉签法	棉签法

5.4物理外观检查
检查方法：设备在按照清洁规程清洗之后，由QA人员进行外观检查。
可接受标准：目视设备内壁、外表面及不易清洗位置应无可见残留物、无残留气味，无污迹，擦拭后的抹布应无可见污迹。
5.5药品及消毒剂残留量限度检查
5.5.1参照产品的选定：
产品名称：感冒灵胶囊    批号:、、
感冒灵胶囊含对乙酰氨基酚在水中溶解性最差，用水清洁难度相对较大，故选感冒灵胶囊作为胶囊剂、片剂、颗粒剂共用设备及胶囊剂生产专用设备清洁验证的参照产品。
5.5.2 消毒剂及药品残留量检测：
5.5.2.1样品取样（棉签法）：清洁结束后，由QA人员用棉签蘸适量纯化水分别对取样部位表面按25cm2/棉签进行擦拭取样, 每个取样部位擦拭25cm2，每个设备共取样100 cm2。取样时将棉签按在取样位置表面上，用力照下图平稳而缓慢地擦拭表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面；翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。

5.5.3样品制备：
将擦拭后的四个棉签剪断（或烧断）置20ml纯化水中超声处理5min，过滤即得。
5.5.4检测方法：
5.5.4.1药品残留量检测：取各样品溶液用紫外分光光度法在波长249nm处，测其吸光度。
5.5.4.2消毒剂残留量检测：
①利用原理：双氧水有强氧化性，与碘化钾中的碘发生氧化还原反应，使碘离子还原成碘:  

H2O2+KI→I2+H2O(I2遇淀粉显蓝色)

②所用的指示剂及试液：
碘化钾（分析纯）试液：取碘化钾16.5g，加水使溶解成100ml，即得。
淀粉指示剂：取可溶性淀粉0.5g，加水5ml搅匀后，缓缓注入100ml沸水中，随加随搅拌，继续煮沸2分钟，放冷，即得。
③检测过程：将样品溶液与纯化水各10ml置洁净比色管中，各加碘化钾试液1ml，充分摇匀，各加三滴淀粉指示剂，摇匀，将两比色管置于白色背景下，观察颜色。
5.5.5药品及消毒剂残留量可接受标准:
5.5.5.1药品残留量接收标准：
擦拭允许残留量≤   50%×10ppm×最小批量（kg）×25（cm2）      
工艺过程中直接接触药品设备内表面总面积（cm2）

配制对照液的浓度为 ： 8.3 ug× 4                         20ml                               其吸光度为：0.125 ，在波长249nm处测定各样品溶液的吸光度，小于对照品溶液的吸光度，即符合要求。 5.5.5.2消毒剂残留量接收标准：各样品溶液比色管的颜色不得比纯化水比色管颜色深。 5.6 微生物限度检查： 5.6.1样品取样（棉签法）：清洁结束后，由QA人员用灭菌棉签蘸适量灭菌生理盐水分别对取样部位进行擦拭，按25cm2/棉签进行擦拭取样，取样时将棉签按在取样位置表面上，用力平稳而缓慢地擦拭表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直，每个面擦拭5次，每次擦拭面积为25cm2，共擦拭4个位置共100cm2。取样过程同4.5.2.1。 5.6.2、样品制备：将每支棉签立即剪断（或烧断），投入盛有50ml无菌生理盐水的灭菌锥形瓶中，擦拭100cm2的全部棉签投入瓶中后，将瓶迅速摇晃数分钟，即得供试液。 5.6.3、检查方法：取样品1ml按微生物限度检查法（2015版《中国药典》）一部中的薄膜过滤法进行计数检查，记录结果。 5.6.4、可接受标准：细菌数： ≤50cfu/25cm2 6.异常情况处理程序 验证过程中，应严格按照清洁操作规程、检验操作规程和质量标准进行操作和判定。 出现个别项目不符合标准结果时，应按下列程序进行处理： 6.1如果出现数据不符合标准（或可接受）范围时，应上报验证小组，检查操作规程，进行分析，经验证小组定出处理意见后，进行处理。待处理后，应重新进行验证。 6.2若属设备运行方面的原因，必要时报验证领导小组，调整设备运行参数或对设备进行处理。 6.验证结果评定与结论： 验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，审批验证报告，做出验证结论。 对验证结果的评审应包括： 7.1验证试验是否有遗漏？验证记录是否完整？ 7.2验证过程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？ 7.3验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？ 7.验证周期及条件： 7.1质量保证部负责根据清洁验证情况，拟订验证周期，报验证领导小组审核。             7.2如果存在下列情形之一时，须进行验证： 7.2.1改变消毒剂或设备清洁规程发生变化； 7.2.2增加生产相对更难清洁的产品； 7.2.3生产工艺发生了重大变化，会导致引入新的杂质； 7.2.4清洁程序改变时应再验证。 8.验证证书：详见附表《验证证书》

伊娃瓦力

不错哦，鼓励鼓励

大呆子

风险评估的内容不够全面

大呆子

你要清楚，你验证方案的内容是来源于你的风险评估，验证的目的就是验证风险是否可控

刀劈大脑

范围与题目有冲突

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谢谢对新人的鼓励

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刀劈大脑 发表于 2016-6-30 00:18
范围与题目有冲突

谢谢，那你觉得该如何描述呢？给新手一个学习的机会！