一致性评价中的溶出介质选择

黥公子

一致性评价已经如火如荼开展了。参比制剂的选择和溶出条件的确定都非常重要，成为影响成败的关键。
在看文件的过程中有两点存疑：1.某些品种还可根据临床使用情况，考虑在“含有胃蛋白酶的模拟液”和“含有胰酶的模拟肠液”中的体外溶出情况。想问各位大侠，此处怎么理解根据临床使用情况？是根据品种的药理作用？还是男女老幼等胃环境不同的患者使用本品差异巨大？那什么条件下需要采用“含有胰酶的模拟肠液”？
2.根据实际需要，可加入表面活性剂，文件中有对加入表面活性剂的种类和用量有具体说明，但是具体都有哪些情况需要加入表明活性剂，请各位战友不吝赐教。

刘先聚

对于难溶性药物而言，在生理环境相关的缓冲液中的溶解度太小而不能使用实际可行的介质体积，因此通常添加表面活性剂来达到增溶的目的。
Vinod P. Shah, John J. Konecny, Richard L. Everett, Brace McCullough, A. Carol Noorizadeh, Jerome P. Skelly
In Vitro Dissolution Profile of Water-Insoluble Drug Dosage Forms in the Presence of Surfactants
Pharmaceutical Research
July 1989, Volume 6, Issue 7, pp 612-618

大呆子

药物吸收主要在三个部位：胃、小肠、大肠，一般PH值是模拟这三个位置，再加上水

由于药物的溶解性与渗透性不同，所以在不同的部位，不同的体液环境都可能导致较大的吸收差异。

你所说的存疑点可能要根据具体产品才能很好的说明

是否加入表面活性剂，这根据物料的溶解性，以及该点是否具有区分力。

比如，某产品，参比与仿制产品在某PH值范围都溶解度很低，无法找到具有区分力曲线，可以考虑加入不同浓度的表面活性剂，来考察参比与仿制制剂溶出是否仍保持相似

黥公子

大呆子 发表于 2016-6-27 16:51
药物吸收主要在三个部位：胃、小肠、大肠，一般PH值是模拟这三个位置，再加上水

由于药物的溶解性与渗透 ...

谢谢版主赐教

毒手药王邓智先

说到指导原则不得不说到美国派和日本派的不同，我们的指导原则基本是翻译美国的，美国是创新药很多的国家，他们过去倾向于BE或临床说话，只要你体内OK，体外的方法的确立只要你企业说的通就行，比如体内外相关性，因此常看到各个新药上市方法千差万别，而其中转速优先提高常常考虑是粉体压底，而体内不存在这样的情况（这只是个简单的解释，并非依次原则）；而日本是仿制药强国，他们本身习惯严谨，在BE一致的情况下探索出一套相对可依据的体外评价手段，可能是反过来大大提高了BE成功率而持续推行，至于谢老师提到的低转速+表活剂的解释和BE可到90%，一些专家在质疑，完全没必要纠结于此，作为我们国家的现状，我倾向于日本方法，方法倾向于低转速+表活剂，以我对溶出度和体内的体内外相关性、区分力、预测力的理解，辩证来看，不同药物情况各种各样，需要考虑的因素很多，绝不是单纯的采用一种固定的方法选择，那就太教条了，但是对于不少药物（需要详细调研背景），很有区分力的溶出方法下与原研一致性高应该大大提高BE一致的成功率，只不过由于药学开发阶段无法评价所谓的预测力问题，区分力是否合适或过度容易迷惑（个人认为这是个高技术，此点不赞成仅依靠谢老师材料中提到的一系列方法，那种更多是分析上或者数据上的一种判断，还应结合制剂关键质量属性和差异处方综合评价，当然还要包括对原研体内信息的一系列分析辅助开发溶出方法，这样容易在没有预测力的情况下做到相对区分力合适），但谢老师说的也没错，从原研制剂的曲线来看如果做到一条缓释效果的曲线方法下与原研都能一致，那在有预测力的方法很可能也一致，因为那种溶出方法有时候可能是区分过度的（这个结合制剂情况具体分析）

另外，在你使用不同浓度表活剂的时候不建议单纯靠这样试，特别不能用自己的制剂，这样做就按照谢老师提到的系列方法采用参比制剂尝试观察数据和曲线（这样找到的方法可能区分过度或不一定），优化制剂能做到一致那更好；可以先系统进行处方前研究中溶解度的研究，这样对比理解和判断溶出度方法会很有帮助，

毒手药王邓智先

溶出方法一定要跟着你的处方和工艺走，单独拿两个固定的不同配方和工艺的产品来评价溶出方法，本身思路我个人是不赞成的：不管你溶出一致，还是不一致，能说明什么问题呢？也许，溶出一致，你的结论是你的产品和原研没有差异？不一致，你能说你的方法有区分性？都不严谨吧？

黥公子

毒手药王 发表于 2016-6-28 09:27
溶出方法一定要跟着你的处方和工艺走，单独拿两个固定的不同配方和工艺的产品来评价溶出方法，本身思路我个 ...

我非常赞同您的观点，所以想请教下什么情况下才需要采用加入胃蛋白酶和胰酶的溶出介质，以便在工作中有的放矢。另外，是否只是难溶性药物或区分力不够情况下才加入表面活性剂？可是体内环境中什么物质类似表面活性剂？如果没有的话，加入表面活性剂岂不是为区分而区分？

毒手药王邓智先

固定配方和工艺了，再反过来研究溶出，是不对的；如果单纯从区分产品质量角度讲，那么不同质量的产品如何设计，能否被区分开来，这才真是需要制剂和分析研发需要仔细琢磨的问题。

溶出方法一定要跟着处方和工艺走，

刘先聚

黥公子 发表于 2016-6-28 09:32
我非常赞同您的观点，所以想请教下什么情况下才需要采用加入胃蛋白酶和胰酶的溶出介质，以便在工作中有的 ...

使用明胶胶囊肯定需要蛋白酶

刘先聚

黥公子 发表于 2016-6-28 09:32
我非常赞同您的观点，所以想请教下什么情况下才需要采用加入胃蛋白酶和胰酶的溶出介质，以便在工作中有的 ...

表面活性剂的初衷是因为人胃肠也有很多表面活性成分，如胆酸盐等以及食物中有卵磷脂等所以可以添加，加了这些东西后溶出曲线能更好的模拟体内的吸收。

黥公子

刘先聚 发表于 2016-6-30 10:49
对于难溶性药物而言，在生理环境相关的缓冲液中的溶解度太小而不能使用实际可行的介质体积，因此通常添加表 ...

难溶性药物优化溶出条件依次为增加转速，表面活性剂，酶。相信您也知道这些粗浅知识，只是非常感激，说谢谢太简陋。

黥公子

刘先聚 发表于 2016-6-30 10:43
表面活性剂的初衷是因为人胃肠也有很多表面活性成分，如胆酸盐等以及食物中有卵磷脂等所以可以添加，加了 ...

谢谢，受教。

黥公子

毒手药王 发表于 2016-6-28 09:27
说到指导原则不得不说到美国派和日本派的不同，我们的指导原则基本是翻译美国的，美国是创新药很多的国家， ...

老师字字珠玑，我逐字看了好几遍但是还是不能完全理解，汗颜。需要向老师学习的还很多。

刘先聚

刘先聚 发表于 2016-6-30 10:41
使用明胶胶囊肯定需要蛋白酶

美国FDA推荐一种两阶段的实验方法来测定胶囊制剂的溶出度，该方法再美国药典1999版<711>。第二实验阶段采用与首次溶出实验相同的溶出介质进行，但是要加入蛋白酶水解。当PH低于6.8的酸性条件下，多使用活力为7.5*10^5U/L的胃蛋白酶；当PH高于6.8的介质条件下，多使用活力不大于1750U/L的胰蛋白酶。
适当的时候可以调整酶活力，有些研究甚至建议将胰蛋白酶提高3倍。PH也会对酶有影响。
SDS十二烷基硫酸钠会造成酶失活，而且在酸性条件下还会与明胶反应，建立明胶产品溶出方案，应竭力避免使用SDS。

念桥边红药

成败全看上天

jbowney

大呆子 发表于 2016-6-27 16:51
药物吸收主要在三个部位：胃、小肠、大肠，一般PH值是模拟这三个位置，再加上水

由于药物的溶解性与渗透 ...

赞同。
区分力很重要，加了表火还可能考察其他条件