GMP疑难问题解答之厂房与设施

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【第四十二条】厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。

问题：企业洁净厂房空气洁净度环境参数的监测标准与依据是什么？如：温、湿度，1998年版GMP规定是18～26℃，2010年版没做详细规定，那么第三方在对洁净室进行洁净度级别检测时应采用何种标准？依据是什么？

答：企业自己确定。没有特殊要求的以18～26℃为准。

点评：对于温、湿度控制，2010年版GMP取消了温、湿度的控制范围，但是这并不意味着温、湿度可以不控制，企业应根据自身产品和工艺的特性制订适合的温、湿度控制范围。

【第四十四条】应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。

问题：经过质控部的走廊进入技术夹层算不算将质量控制区作为其他人员的直接通道？

答：不可以经过质控部的走廊频繁进入技术夹层。因条件限制，进入频次较少，且有控制措施，也可以。

问题：经分装间去轧盖间是否可以？

答：不可以。分装间不能成为进入轧盖间的通道。

【第四十六条】为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

（—）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类)或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；

（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

问题：这里的“生产” 是否包括外包装过程（仅加包装盒和说明书）？如果只是性激素类药品的外包装是否需要独立的空气净化系统？其外包装生产车间是否必须与其他生产区严格分开？（以上外包装仅指二级包装，与药品没有直接接触）

答：外包装也是生产的一个过程，通常情况下应分开。如果能确保产品在包装过程中一旦出现破损，产品不会飘散进人空调系统或污染其他产品和人，无需独立的空气净化系统。如果能有效地避免交叉污染或混淆，外包装生产车间无须与其他生产区严格分开，但必须有相应的物理间隔。

问题：药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品，中药固体车间能否生产中药保健食品，即经过国家食品药品监督管理局批准的中药类保健食品能否委托通过GMP认证的中药类固体车间生产？

答：可以。但要经过中药保健食品管理部门批准同意后方可使用。

问题：厂房、设施、设备多品种共用，需要进行评估，那么口服固体制剂多品种共用设备，需评估吗？

答：口服固体制剂也需要多品种共用的可行性评估。

点评：应通过清洁验证证实上一品种清洁结束后物料或产品残留、清洗剂残留、微生物水平等能满足下一品种和后续品种生产的要求。验证时可以针对不同品种API（药物活性成分）的活性和清洗的难易程度评估验证品种，通过对设备结构评估的确定验证点。

问题：对厂房、设施、设备数个产品共用的评估，具体应怎样操作？

答：采用风险管理工具，选择毒性、溶解度差异大的品种进行风险评估，并制订和实施相应的风险控制措施，进行回顾分析，形成相应的风险管理报告。

点评：一般评估的方式是，通过请洁验证的方式对共用厂房、设施、设备的产品，依据产品的危害性和清洗程度的难易选定验证产品，制订合理的允许残留限度，确保不对其他产品带来交叉污染和危害。

问题：“生产某些激素、细抱毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施和设备，特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设备和设施”，其中“特殊情况下”是指哪种情况？氢化可的松可以和其他制剂共用同一生产设施和设备吗？

答：应当使用专用设施和设备，“特殊情况”是指没有条件单独设置且采取特别防护措施并经过必要的验证证明可以共用的情况。是否可以共用不仅是针对品种而且是针对验证结果来确定。

问题：非细胞毒性类抗肿瘤疫苗药品能否和普通药品共用同一条生产线？

答：可以。

问题：公司现有小容量注射剂生产线两条，分别为化学药和抗肿痼药，可否并成一条生产线？如合并，空调系统如何布置？配液灌、过滤管道、灌液设备是否可共用？

答：是否可以共线应考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，经过评估来确定共线的可行性，如果是细胞毒性类抗肿瘤药，按照2010年版GMP第四十六条执行。

问题：配液区和器具清洗区以及配液的浓配和稀配设计在同一C级区域内，如何防止交叉污染？

答：防止污染和交叉污染比提高级别更重要。通常情况下，器具清洗区设在D级区，配液区依据不同的产品特性或配制工艺，设在D级或C级区。如果企业提高级别，造成相互污染的风险可能加大。

点评：各个功能不同的区域在设计时应充分考虑避免交叉污染，应贯彻“质量源于设计”（QBD Quality by Design)的理念，管理过程中应通过验证数据确定合理的工艺流程和工艺参数，制订合理的操作程序。浓配和稀配设计在同一C级区域内，如果物料生产环境的级别较低，可能对C级区域造成污染；配液区和器具清洗区设计在同一C级区域内，未清洗的器具可能污染配液区域，物料也可能污染已清洗的器具，所以配液区和器具清洗区应分室操作。清洗区未清洗、已清洗的区域应有控制和物理间隔，还可以通过气流方向、压差控制等防止污染、交叉污染。

问题：非洁净控制区是否需要设置？

答：非洁净控制区这个提法不对。2010年版GMP把厂房分为生产区、仓储区、质量控制区、辅助区等。其中生产区分为洁净区、参照洁净区管理的一般生产区（如中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的上述操作的厂房）。洁净区分为A级、B级、C级、D级。我国一些企业引人了CNC区（受控不分级区）的理念，进出受控制并且空气经过过滤，但不分级别。

点评：CNC区，Controlled/Not Classified，受控但不分级别，区域易于清洁，进出受控制并且空气经过过滤，如人员进入一般生产区需要更衣要控制，这个区域需要处于受控状态；再如废弃物出口、气锁间、洗瓶前瓶子准备间、工艺支持区等。

问题：为什么规定最终灭菌产品与非最终灭菌产品的包装材料清洗、器具清洗和灭菌操作在D级条件下进行？

答：D级为规范的最低要求。分级设置，呈风险梯度，把低级别上升为高级别，前提为不应当给高级别带来影响。D级条件可以满足最终灭菌产品与非最终灭菌产品的包装材料清洗、器具清洗和灭菌操作的要求。

点评：防止污染和交叉污染不仅仅依靠净化级别来控制，更要依赖区域的划分来控制。

问题：固体制剂车间多品种生产时，除洁净走廊保持正压防止交叉污染以外，是否还需要采取别的措施，比如加穿洁净服、设置气锁进行隔离等

答：首先，根据GMP的条款，多品种共线需要作风险评估。其他措施有：可以增加前室，防止粉尘扩散，并多从设备选型考虑选择密闭生产或自带除尘装置的设备；捕尘设施，最好放在外面（放在房间里面，噪音很大）；用过的器具通过正压的洁净走廊转移至器具清洗间时，应放在密闭的容器内或塑料袋内，防止用过的器具的物料撒落在走廊上，引起交叉污染：生产结束，按经过验证的清洁标准操作规程，进行彻底清洁，并定期监测清洁效果，防止交叉污染。

点评：生产实践中应根据产品工艺的特性设置合理的控制手段，如果工作区域有产品、物料直接暴露、产尘作业等应穿戴相应的洁净服、口罩、手套等，同时还应考虑穿戴相应的个人防护设备。

问题：关于洁净区（尤其是B级走廊）安全门的设置：消防部门对安全门的强制要求会对洁净区产生影响（很多地方消防部门对密封破璃门作为安全门不认可）。

答：有可以被消防部门认可的玻璃门。

点评：针对问题的描述，消防部门的担心是在紧急情况下安全门是否可以方便的打开。除选择合适的安全门外，还可以选择合适的密封材料，确保发生危险时，安全门可以迅速打开。

问题：有些激素类产品经过验证后可以和其他类别产品分阶段生产，指的是哪些产品？有没有明确的类别？普通类是否可以分阶段生产激素类？

答：可以。生产某些激素类产品是指性激素类避孕药品以外的激素，其生产时，应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。

问题：我公司现有“性激素类避孕药品” 专用生产厂房，该产品属口服产品。依据需求在该厂房中生产另一种腔道用雌激素类产品，请问是否可以将两种药品在同一厂房内通过阶段性生产？

答：原则上不允许共线。

问题：激素类原料药（既有雄性激素，也有雌性激素)是否可共用同一条原料药生产线？

答：应符合2010年版GMP第四十六条（三）、（四）的规定，验证后确定。因其适应症相反，一般情况下是不允许的。

点评：应经验证确认产品间无相互影响，验证时至少应考虑物料、原料、微生物、生产环境不相互影响，清洁后的残留应符合规定。

问题：激素类药品的空气净化系统，其排风应当经过净化处理，中效过滤器能达到要求吗？

答：根据 WHO（World Health Organization，世界卫生组织）《药品GMP指南》，当生产有害物质如青霉素、激素、有毒药粉和酶时，终端过滤器应相当于EN1822过滤器标准中的H12级别的高效过滤器。

问题：疫苗生产有毒区排风在排出室外时该怎样处理？如果在末端装有高效过滤器进行过滤，对于高效过滤器该怎么检测？有无标准？怎样规定更换周期？

答：①灭活处理。依据生物安全性以及相关技术规范处理。如采用高效过滤器处理的应定期进行灭活，并进行完整性测试。②按完整性测试标准。③根据测试结果来确定更换周期。

问题：提取车间和制剂车间在一个建筑物内，但左右分开，企业想与物料共用一个电梯可以吗？

答：可以

点评：共用设备、设施时应注意避免物料的拋洒、泄露，避免由于使用共用设备造成的交叉汚染。

【第四十七条】生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

问题：中药材的配料与暂存物在同一个房间，没有物理隔离，是否可以？

答：空间应足够，各区域应有物理隔离。

点评：应当采用物理隔离，若采用标识管理应有相关程序规定、有效的培训和管理措施，确保能起到防止混淆的作用。

【第四十八条】应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品” 附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

问题：洁净区的压差是不是理解为从里到外至少要40Pa？但是企业目前很难达到，那此条如何理解？

答：依靠设计和施工单位解决，不一定要40Pa。

问题：相同洁净区不同功能区域之间的压差应当为多少合适？若无压差可以吗？

答：通常同一洁净区内走廊相对关键功能房间的压差为5Pa，但是非强制要求，对于关键功能房间建议安装压差计进行监控，对非关键房间可以采用飘绳流向方式测定。

问题：轧盖完成或灌装封口完成传出通道是通过缓冲还是加装层流送风传出？

答：如果是相邻级别不用加装层流，如果是D级和B级之间，应该加缓冲或者层流。因为压差过大有可能造成气流倒灌。

问题：B级送风口和回风口的位置如何设定？

答：原则上是保证房间的换气次数和气流组织形式的要求，合理设置送、回风的位置和面积。B级避免关键点出现涡流，应该在确定工艺设备后，再确定送风口和回风口的位置及面积等。

点评：一般遵循“顶送，侧下回”的原则。

问题：洁净室换气次数的选定，是否依赖于经验数值？如何确定最佳换气次数，降低运行成本？

答:换气次数的确定来源于几个因素：抵消热能、保持洁净度的要求、进出风的平衡，这三个方面计算下来，找最大值来决定换气次数。

点评：1、在洁净度方面，换气次数与设定的自净时间有关，并可以通过计算得出。在附录Ⅰ中，建议15-20分钟的自净时间；

2、不同的房间产尘量不同，换气次数肯定不同；

3、采用FFU①还有集中送风的形式，换气次数也不同。例如：FFU热量大，所以换气次数要高一些：

4、在无菌关键区域，企业更应当将关注重点放在保证正确的气流模型方面。在C、D级有涡流的话，影响不大，但在A、B级就影响很大。例如，要考虑A级送风对B级的影响，A级回风有两种形式：一种是回风墙，一种是回到B级。对于后一种，如果因设备局限，B级回风面积不够大。回风很容易对B级造成干扰；

5、一些组织与协会给出的建议值：

WHO建议值：B级40次，C级30次，D级20次。

ISPE （ International Society For Pharmaceutical Engineering，国际制药工程协会）建议值：B级40-60次，C级20-40次，D级20次。

①FFU：（Fan Filler Units )风机滤器单元，也就是将风机和过滤器（高效过滤器HEPA或超高效过滤器ULPA)组合在一起构成自身提供动力的末端净化设备。确切地说是一种自带动力、具有过滤功效的模块化的末端送风装置。

问题：洁净区和非洁净区之间，不同洁净级别之间的压差是指静态压差还是动态压差？

答：动态、静态都要符合（特别要关注在抽风装置开启时的压差)。

问题：洁净厂房的压差梯度始终维持在10Pa以上，则空气净化系统需要不间断地运行。但厂房基本上不可能不间断生产（尤其如冻干粉针剂车间），请问可否在不生产过程中设置值班风机或降低风机频率，以保持相对正压（但达不到10Pa)？

答：对于无菌产品：①首先要有值班风机；②压力能够确保对周围低级别区域的保持相对正压；③除了保证设备运行以外还要保证它的值班状态；④温、湿度要保持;⑤经过验证证实符合生产要求；⑥确认自净时间。

点评：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确保仍能达到规定的洁净度级别要求。

问题：2010年版GMP对温、湿度有要求吗？相同洁净级别，产尘房间相对负压，压差应以多少为宜 （GMP上写为“压差梯度”）？

答：企业应依据自身产品和工艺的特性制订适宜的温、湿度控制范围。对于产尘房间的压差，重要的是如何防止粉尘的扩散，企业应该关注的是硬件设备的技术革新，如备料采用层流除尘罩，尽量采用密闭的设备来转移粉尘物料等，对于具体的压差数值在防止粉尘扩散的前提下至少5Pa。

点评：2010年版GMP对温、湿度没有明确的具体数值要求，但不是没有要求。洁净室的温度与相对湿度应与葯品生产要求相适应，应保证药品的生产环境和操作人员的舒适度。总之考虑物料、产品要求，设备仪器、仪表防腐蚀、静电、潮湿，操作人员的舒适度、操作环境的微生物滋生等，来设置合适的温、湿度范围。

问题：压差本身是一个不稳定的参数。10Pa确实能够解决洁净度的问题，但由于压差的不稳定因素，此条是否应变为不低于1Pa。

答：压差监测，本身也有误差，压差1Pa不能保证高级别洁净区对低级别洁净区的正压。不低于10Pa是国际通行的规定，也是GMP的规定，必须执行。

问题：以冻干粉针洁净区为例，房间与走廊应采用何种气流压差梯度为宜？

答：冻干粉针操作间对走廍为正压。

点评：一般情况下高洁净等级的区域对低洁净等级的区域应保持正压。产尘对人体危害性高的区域对相邻的区域保持负压。

问题：口服液体和固体制剂的洁净区级别应写成“D级”还是“十万级”？参照D级设置，具体的和十万级有哪些区别？需要固体制剂动态微生物监测吗？若需要，标准需要和D级一样吗？适当的微生物监控措施怎么定？

答：应写为“D级”，按照“D级”设置，不完全等同于“D级”。微生物动态需要监测，企业可根据产品的标准和特性，确定适当的微生物动态标准。

问题：生产洁净区域的走廊、清洗站、中间站等非生产功能间属于该条款中所说的暴露工序吗？

答：属于，应按D级设置。除非这些工序是全密闭转运的。

点评：生产洁净区域的走廍、清洗站、中间站等辅助区域如无洁净等级控制，对于非密闭的转运器具有潜在的污染风险，相对走廍为负压的生产区域风险更大，清洗站特别是对刚清洗完和清洗后的设备器具有污染的风险。

问题：口服固体制剂生产的暴露工序参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，请问需要在洁净区设置工衣清洗吗？

答：应当设置在D级洁净区，并进行有效控制。不能设置在非洁净区。

唐晓宇

这个内容很有用的，好好学习学习

beiwei5du

问题：固体制剂车间多品种生产时，除洁净走廊保持正压防止交叉污染以外，是否还需要采取别的措施，比如加穿洁净服、设置气锁进行隔离等
答：首先，根据GMP的条款，多品种共线需要作风险评估。其他措施有：可以增加前室，防止粉尘扩散，并多从设备选型考虑选择密闭生产或自带除尘装置的设备；捕尘设施，最好放在外面（放在房间里面，噪音很大）；用过的器具通过正压的洁净走廊转移至器具清洗间时，应放在密闭的容器内或塑料袋内，防止用过的器具的物料撒落在走廊上，引起交叉污染：生产结束，按经过验证的清洁标准操作规程，进行彻底清洁，并定期监测清洁效果，防止交叉污染。
点评：生产实践中应根据产品工艺的特性设置合理的控制手段，如果工作区域有产品、物料直接暴露、产尘作业等应穿戴相应的洁净服、口罩、手套等，同时还应考虑穿戴相应的个人防护设备。
这是一个很好的提示啊！！

beiwei5du

问题：为什么规定最终灭菌产品与非最终灭菌产品的包装材料清洗、器具清洗和灭菌操作在D级条件下进行？

答：D级为规范的最低要求。分级设置，呈风险梯度，把低级别上升为高级别，前提为不应当给高级别带来影响。D级条件可以满足最终灭菌产品与非最终灭菌产品的包装材料清洗、器具清洗和灭菌操作的要求。

点评：防止污染和交叉污染不仅仅依靠净化级别来控制，更要依赖区域的划分来控制。

这个提问可能有点问题，非最终灭菌产品的包装材料、器具的最终清洗和灭菌在D级，但是最终灭菌产品包装材料、器具最终清洗应该在最低在C级啊？？？

woshvei

beiwei5du 发表于 2018-2-10 22:30
问题：为什么规定最终灭菌产品与非最终灭菌产品的包装材料清洗、器具清洗和灭菌操作在D级条件下进行？答：D ...

直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗无论是最终灭菌产品还是非最终灭菌产品规范都要求的是D级，最终灭菌产品单独提了一条“直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理”需要在C级下，这是不同的概念。

nijinghai1

楼主辛苦了，好文收藏