“勿以杂质论英雄” —— 试论“药物不良反应与杂质基本无关”

xiemufeng

作者：谢沐风 / 上海市食品药品检验所（摘自“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见”一文，发表于《中国医药工业杂志2015年第5期》）

      自2013年11月在《中国医药工业杂志》发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见”后，收到大量同仁来电来函交流。积累一年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供一种更为客观理性的认知，为科学厘清杂质对于药物临床使用的价值与意义呈上绵薄之力，为正确认清本行业高科技的核心与实质献计献策，为将我们的有限资源用到研发关键之处指明方向。

1.    从宏观上解读杂质

1.1.    杂质与药物不良反应的关系

      国内近些年之所以如此专注于杂质（尤其是有机杂质），且愈发呈现“面面俱到、精益求精”之态势，盖因大部分同仁(1)唯恐漏检了含量超过制剂鉴定限的杂质 和 (2)认为“杂质与药物不良反应息息相关”，并习惯性地抱有“杂质越少/越小、临床不良反应发生几率就会越少”的观点，进而陷入到“瞻前顾后、患得患失”的学术思维窠臼中，甚至在做具体研究时呈现出“上天入地、走火入魔”之态势，直至“将技术做成了艺术、用大炮打了蚊子”。

殊不知：药物不良反应与杂质的关联性并非想象得那样密切、甚至是无关！在ICH于2002年9月12日颁布的《疗效--M4E(R1) 人用药品注册的通用技术文档：模块2的临床回顾和临床概述与模块5：临床研究报告》中有如下阐述：

2.7.4.2.1.1 Common Adverse Events（常见不良事件）

It is usuallyuseful to examine more closely the more common adverse events that seem to bedrug related (e.g., those that show that a dose response and/or a cleardifference between drug and placebo rates) for relationship to relevantfactors, including:

对看起来与药物有关的较常见的不良反应（例如，显示出剂量-效应和/或药物和安慰剂组发生率明显差异的事件），应对下列相关因素给予更多关注。这些因素包括：

¨       Dosage（剂量）；

¨       mg/kg or mg/m2dose（单位剂量）；

¨       dose regimen（给药方案）；

¨       duration oftreatment（疗程）；

¨       total dose（总剂量）；

¨       demographiccharacteristics such as age, sex, race

（人口统计学特征，例如，年龄，性别，种族）；

¨       concomitantmedication use（联合用药）；

¨       other baselinefeatures such as renal status（其他基础特征，如肾功能状态）；

¨       efficacy outcomes（效能特性）；

¨       drug concentration,where available（药物浓度）.

由此可见，药物不良反应主要与主成分的过量使用和患者个人体质差异相关，与杂质根本无关（有点儿颠覆、呵呵~~）！下面从不同给药方式予以解读……

1.1.1     口服

      此种给药方式使得药物在进入人体血液循环系统过程中具备了最为“坚固的消化道屏障”，所以这是一种最为安全的给药方式，适量的杂质不会带来安全性问题，临床不良反应多为主成分自身引起：因为“是药三分毒”，药物是把“双刃剑”，当用法用量不当、超出安全用药浓度上限时，将会对人体带来伤害（如治疗窗狭窄药物就常发生此情形）；故此种给药方式的不良反应几乎均是主成分所为、而非杂质所为。

      目前，我国此类药物的主要问题是：部分仿制药质量与原研药存在较大差距，主要表现在对于各种患者体内生物利用度(BA)的差距、临床上成为“安全无效、吃了白吃”的药物。而BA又与体外溶出行为密切相关，国家总局自2008年起开展的“国家药品评价性抽验”至今，已发现部分上市产品（主要集中于有制剂难度的品种：如难溶性药物、肠溶制剂、缓控释制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂）体外多条溶出曲线与原研制剂存在显著性差异，这也为临床差距提供了强有力的佐证。所以，两者差距绝非杂质差距。

至于“少量杂质会阻碍药物靶点/结合点、影响药物有效性”的观点，本人认为这是毫无根据的臆断。

1.1.2     静脉滴注

      很多同仁认为，此种给药方式已无BA问题，此时不良反应与杂质息息相关，故应着重关注、甚至“穷追不舍”、最好“一网打尽”（具体落实到“是否进行了潜在的、可能的杂质研究”）。其实这种认知是完全偏颇的，解读如下：

      此种给药方式使得“外来物质（包括葡萄糖注射液、氯化钠注射液、100%主成分、微量杂质、少量辅料、个别颗粒/小毛毛/小屑屑等）”在进入封闭的血液循环系统过程中没有任何屏障、“一股脑儿”地侵入，此时人体必然产生应激反应，所呈现出的不良反应强弱与患者身体机能和主成分自身毒性/用法用量息息相关，与微量杂质基本无关。暨 —— 此种给药方式所引起的不良反应是必然发生、客观存在的，虽说是“小概率事件”，但由于其发生率远高于肌肉注射和口服给药，故世界卫生组织为慎重起鉴和杜绝药物滥用，早在N年前就制订了“能吃药不打针（系指肌肉注射，此时存在“肌肉组织屏障”）、能打针不输液”的用药准绳。据悉：在很多国家，临床上输液给药方式不足5%，就是严格遵循该原则的结果。

      然而，在过去的近20年间，我国临床用药由于某些“主观因素”，导致大量无序地使用此种给药方式、且还往往使用至最高剂量或频次（据悉：我国使用比例是国外的X倍。笔者不敢写、呵呵~~），这就使得临床不良反应发生率被无限增大，最终使得“小概率事件”在某种程度上变成了“大概率事件”；并在2006~2007年间集中爆发出几起影响恶劣的药害事件，从而引起各方关注。

      但令人遗憾的是：在探求该剂型不良反应根源时，很多专家都归咎于“杂质所为”，并逐渐形成一种思潮，终于自2008年下半年起，本行业拉开了“杂质研究（也可谓“扣杂质”）的大幕/序幕”：科研立项、投入巨资，并购买大量高精尖、价格不菲的进口分析设备，展开了轰轰烈烈、声势浩大的研究、颇有当年“大炼钢铁”之态势，时至今日仍“乐此不疲”、甚至很多研发人员已趋于“神魂颠倒、专业妄想”之状态。

      还有，我国2002~2006年“注册风暴”那几年，很多异想天开的五类“改剂型仿制药”堂而皇之地上市，甚至出现了“人有多大胆、地有多大产”的产物——原研制剂只有口服、我们竟有注射剂上市。同时，我国药物上市后的再评价也不甚到位，使得因主成分自身毒性、只能采取口服给药方式、静脉滴注注射剂已在国外退市的某些药物，在我国却依然有上市销售、临床使用，这些均导致不良反应发生率趋高。

      可喜的是：自2014年起、部分医疗卫生部门充分意识到该事物本质后，陆续出台了一些强制性文件和措施遏制此种给药方式的滥用，这更加说明该剂型的不良反应非杂质所为，而是此种给药方式的必然所致！

      其实，此类药剂的质量安全性风险根本不在于杂质，而在于主成分自身毒性、无菌、热原/细菌内毒素、不溶性微粒和可见异物等方面。

1.1.3     其他给药方式

      对于如软膏剂、滴眼剂、栓剂等外用剂型，杂质对于临床而言更是无足轻重（其他剂型本文不再赘述）。

     总之，我们应将有限精力与资源投入到药物有效性研究上，以提升我国产品真正的内在品质，而绝非是将“杂质抠没”！

1.2.    杂质与药物质量控制的关系

      虽说杂质与药物不良反应基本无关，但人们还是希望试图：通过该指标，从“侧面”来评估药物生产过程的可控性、批内/批间品质的均一性、辅证主成分在货架期内的稳定性等环节与方面，以满足控制药物质量的需求，并酌情订入质量标准。

      同时，对于一种不知晓的外来物质接触/进入人体，为最大限度地确保临床安全性，ICH专家们十分理性地给出了评估杂质的“三条限”：报告限→鉴定限→质控限（具体数值省略），解读如下：

      报告限（0.05%）：采用笼统法（主成分自身对照法或面积归一化法）检测，小于该限度的杂质，无关注价值，故无需积分。这一点《英国药典》贯彻得最为彻底：在所有采用液相法测定有关物质的品种中均有“抛弃（disregard）自身对照溶液（通常为1.0%）1/10~1/20杂质峰（即不计0.1~0.05%以下的杂质峰）”的规定。

鉴定限：当笼统法测定结果大于报告限、小于该限度的杂质，仅需报告结果，无需研究、也无需鉴定结构式；因该限度以下的杂质在临床上无论何种给药途径均不会带来安全性问题；超过该限度的杂质，需厘清结构式后进行准确测定、随后再评估；之所以需厘清结构式，目的是观测是否具备基因毒性官能团。此处建议：当笼统法测定结果大于该限度70~80%时，建议改用准确法测定，以获得杂质含量准确值。

      质控限（QualificationThreshold、也称“界定限”）：对于准确法（杂质对照品外标法 或主成分+校正因子法）测定结果不大于该限度的杂质，在临床上依然是、无论何种给药途径均不会带来安全性问题；大于该限度的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用时的安全限度，并订入质量标准。

      以上两测定法的一般应用原则：对于笼统法测定结果大于鉴定限的杂质 和 含量不断增加的降解杂质，建议采用准确法测定；除此以外的杂质、均可采用笼统法测定。

      这“三限”的设定为杂质研究和控制提供了极为科学合理的“尺度”：在鉴定限/质控限以下的杂质，由于临床上没有安全性问题，故含量多寡没有可比性。所以，目前国内学术界习惯性抱有的“杂质越少/越小、不良反应越少、质量就越好，甚至仿制药质量在杂质方面优于原研药”的专业认知是错误的，这违反了“药物经济学”理念、导致开展了大量劳民伤财、甚至是毫无意义的研究，造成巨大浪费，最终逼得“合成人员要跳楼（好在实验室一般在一楼）”和“分析人员变成半精神病（不知是基线抖、还是杂质抖；或是空气中的灰尘）”！（哈哈~~）。

具体的掌握与运用请详见“2. 从微观上予以研究”内容……

1.3.    发达国家向非发达国家施放的“烟雾弹”

……

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【补充】

在9月1日推送的“发达国家向非发达国家发射的｀三枚烟雾弹＇”一文中遗漏的“1.3.5 无独有偶”内容，在本文补充上：

1.3.5 无独有偶

2015年8月14日，在中国药促会发布的《对关于加快解决药品注册申请积压问题 若干政策的研究意见》中有这样一段阐述：4、有些原研药公司为增加仿制难度，往往在质量标准上设置陷阱，例如提高杂质含量标准或增加与产品质量控制无关的其它杂质项目等；……。建议对此类原研药的仿制品种制定相应规定，并允许对原研药标准进行修正。”

【声明】文中阐述均以学术交流为目的，且仅代表个人认知与观点，绝不代表任何官方与本单位观点。旨在为(1)众人工作、(2)行业发展，以及(3)科学客观的审评（针对药审中心）与理性精准的研发（针对研发界）与品质评价（针对药检机构）抛砖引玉、献计献策。

看了又看

好好学习，看看谢老师的大作。

911.zhj

此文不错！

红茶.

1. 中药注射剂可能与杂质有很强的正相关关系，当然我也只能说“可能”了这么奇葩的东西，鬼知道里面是点什么东西，说不定杂质是有效成分，有效成分是杂质。
2. 青霉素的致敏原包括青霉噻唑蛋白及青霉烯酸和聚合物等杂质吧。
3. 药物经济学实际也可以归类成风险管理嘛，（某些侠之大者会很开心了）。过于纯洁的东西有时候不一定好，美帝的某些疾病高发，有人归因于卫生环境太好，免疫系统闲的没事做，只能攻击自体了。

yixin1977

希望谢老师的观点早日成为主流，引药品研发入正途。

syhorchid

与杂质根本无关？不敢苟同。

道路漫长黑暗

杂质仅是药物安全有效的一个方面，对杂质的过度苛求导致企业药学研究部分80%精力给了杂质分析，做药品约等于做杂质了

北重楼

是呀，国内研究杂质都入魔了，一顿猛抄国外

李90

首先我得说，使用过量或者使用不当，是不算不良反应范畴的，虽然临床上经常按不良反应上报，但跟定义不符合。另外，我觉得应该是说不是杂质越精确，越彻底，不良反应就会更少，但是的确是有关系的，有的还关系很大，比如手性不同毒性会差异很大。所以我觉得作者有点偏颇了，我们应该矫正的是过度关注于杂质本身的质量研究，而没有把这个研究跟临床还有不良反应结合起来，所以再精细也是空中楼阁。

布尔

学习了！希望有更多的人参与讨论。

ydxzluck

同意谢老师的观点！ 作为分析人员，当然还有合成人员，真的很无奈，明知无意义，只不过是去迎合审评大人们的口味而已。。。无奈啊