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本帖最后由 巴西木 于 2015-5-31 18:46 编辑
■ 邓瑞琴
欧盟是我国原料药出口的重要贸易伙伴。2011年，我国出口至欧盟的原料药达54.8亿美元，占原料药总出口额的25%，维护好这一市场至关重要。
目前，我国原料药出口至欧盟市场须通过欧洲药品质量管理局（简称EDQM）现场检查，获取CEP证书。据EDQM官方数据显示，截至2011年12月7日，我国原料药企业共获取367个CEP证书，其中，有效CEP证书335个，被取消、暂停及已过期的CEP证书32个，企业被暂停和吊销CEP证书的情况时有发生。2010年期间，EDQM在全球范围内对34家生产企业进行了现场核查，暂停了16个CEP证书，撤销了8个，检查中的不合格率非常高。
对我国原料药企业来说，顺利通过EDQM现场检查、有效规避CEP申请中常见的问题、快速申请到CEP证书非常关键。针对企业的这些问题，医保商会日前与EDQM在陕西西安共同举办了“2011欧洲CEP认证操作实务专题培训会”，帮助我国医药企业掌握申请CEP证书的文件编写及现场核查中的操作实务，提高中国医药企业质量管理水平。
培训会邀请了EDQM官员Florence Benoit-Guyod博士和Pascale Poukens-Renwart博士，就欧盟原料药申报文件要求、API 现场检查程序主要缺陷及更新、如何建立原料药杂质和残留溶剂质量标准、如何准备CEP申请及主要缺陷、如何设定杂质规格及标准的案例分析、如何准备修订CEP申请、如何准备现场检查及EDQM现场检查程序、认证申请的电子提交等等议题进行培训和指导，并解答企业在实际操作中出现的问题。
在此汇总企业关注的核心问题，供大家参考。
CEP申报文件采用何种格式递交
根据EDQM要求，CEP文件申请时通常采用电子文档递交。
电子文档递交的内容主要分为三个模块，分别为模块1、模块2和模块3。模块1主要包括申请表、附言、专家信息（如专家简历等）及其他支持信息（如毒理学报告，有签字参考CEP的复印件等），通常采用PDF格式递交；模块2主要包括质量概述部分（简称eQOS），通常采用EDQM网站上提供的PDF格式递交；模块3主要包括CTD的技术文件，通常采用eCTD格式递交（可参考EMA的指南文件“eCTD”格式的ASMFs文件的使用指南）。
电子提交格式可采用PDF或Nees或eCTD（仅限化学物质的CEP申请，不适用TSE申请）。若企业采用PDF格式递交，则三个模块需分别以PDF格式单独递交；若企业采用NeeS格式递交，则可参考NeeS格式指南，此种形式需企业建立适当的目录表格来说明CTD文件/目录结构；若企业采用eCTD格式递交，则要求递交格式的结构与当前的ICH M2 EWG中eCTD说明一致，对任何一个向EDQM的eCTD提交，都需采用一种合适的确认（检查）工具进行技术确认，并提供确认报告的拷贝，每个eCTD文档需要一个提交类型，包括机构说明、申请和程序等，同时还须提供一封回应信，在信中回答每个模块或者更新要求的所有问题。
对中国原料药企业来说，绝大部分企业的产品属于化学原料药，通常采用eCTD格式递交，企业须特别注意的是每个模块中修订及更新部分的递交。
如何准备修订的CEP申请
CEP的有效期为5年，CEP持有者应在过期前6个月申请更新，如若企业能坚持不断更新档案资料，CEP将具有无限期的有效期。
CEP持有者须及时通知客户有关变更内容，且将对应已修订的CEP提供给客户。CEP的修订类型主要包括通知、小变更、重大变更、更新（5年之后）、专论修订或条例变更后更新等。
修订CEP申请，首先需要企业提供申请表格，表格中主要包括提供合适的行政信息、在分类表中选择修订类型、在发票单上选择相对应修订并签署修订；其次提供技术资料修订申请，主要包括变更理由、确保已履行条件、更新档案章节、具体的辅助文件、全部批次结果等。
CEP申请种类及如何避免CEP缺陷申请
CEP证书是指欧洲药典专论中描述的原料药、辅料、草药/草药制剂等物质申请欧洲药典适应性证书。CEP证书主要分为化学药品CEP证书、TSE-CEP证书、草药CEP证书及不同等级的化学药品CEP证书等四种类型。
正常情况下，CEP申请流程是：企业提出申请——EDQM确认（如有缺陷需要企业补充资料）——EDQM评估员评估（如有必要进行现场检查或需要补充资料）——授予CEP证书或拒绝CEP证书。EDQM开始计时的时候，会发放给企业EDQM的收据和发票，企业需要支付3000欧元费用。整个申请流程大概需要15个月的时间，企业递交申请后，EDQM在确认收到新的、一次性的、有效的档案后5个月内通知申请人评估结果，并要求申请人在6个月内对初次补充的要求进行回复，此后，EDQM在4个月内对回复进行评估。
2011年原料药企业在CEP申请中重点注意的十大缺陷，主要内容包括合成路线，起始物料的定义，基因毒性杂质的确认，供应商提供起始物料的等价性证明，起始物料质量标准，1类溶剂成为其它溶剂的污染物，试剂/溶剂的质量标准，关键中间体杂质限量要求，欧洲药典方法和内部方法对相关物质的交叉验证以及最大批量空及各论适应性。另外，企业还需要观察生产过程、物料控制、关键步骤与中间体控制、杂质及稳定性等方面的缺陷。
针对以上缺陷问题，Pascale Poukens-Renwart表示，企业可在EDQM网站上寻找附录1的修订版，即修订的AP-CSP（93）5决议，该决议详细描述了EDQM在档案中所希望看到的内容。同时，企业需要牢记CEP认证是欧洲药典各论适应性认证，档案中的参考资料、专业术语等都应该来自于欧洲药典或至少起源于欧洲药典，且要求表明该各论是适合用来控制申请物质的实际质量。企业只有做足准备，在档案中给出充分的数据加以说明，才可以让档案材料顺利通过。
如何准备现场检查
EDQM在授予CEP证书前后可能对企业进行现场检查，主要是对其提交的档案、欧盟GMP第Ⅱ部分及欧盟GMP附录各项符合性的检查。企业需做好检查前、检查中、检查后的各项工作。
检查前，签署一份声明，表示公司愿意接受现场检查，且公司正按照欧盟GMP第二部分规范（ICH-Q7）要求进行生产，随时愿意接受GMP以及档案符合性检查。检查前,公司可与EDQM检查员通过电子邮件进行先期接触，确认检查的初步信息，准备好检查及审计历史、原料药生产数量、计划停产日期、GPS坐标、API目录及其它相关可能会被问到的问题及相关资料，同时企业也可以准备检查日程中提供用来评估的相关资料（注意：对EDQM官员要求的信息，不答复则表明隐藏事实，会影响即将检查的相关事项）。EDQM与企业进行第二次联系时，便通知企业进行现场检查，通知中将会提及准确的日期和受检产品，如企业不接受预定日期的检查将被认为是拒绝检查，随后相关CEP会被暂停、和/或被关闭申请，当然企业也可以提供强有力的证据解释，说明有例外情况。
公司有责任给EDQM发送邀请函，并扫描成函件，用电子邮件发送给检查员，以备EDQM官员签证需要。同时,还需要帮助EDQM官员预定酒店并提供交通方式，在现场检查期间提供工作餐及负责检查官员的接送。通常公司财务也需做相应准备，一般来说，三天检查期内的费用为5000欧元，两天检查期费用为3500欧元，一天检查期费用为2000欧元，公司需现场支付。EDQM官员自付交通费和住宿费。
检查期间，检查官会对现场及文件进行审核，公司需依据PIC/S-EU模版，提供现场管理档案，确保具备检索任何质量文件的能力，并要求员工坦率、清楚并诚实地回答检查官问题，同时,公司还需提供现行完整的生产设施布局图及物料清单。
公司应避免出现干预生产、建造围墙、油漆粉刷厂房与设施、到处粘帖新标签、更换所有的基础设施、伪造文件、起草新规程并更新旧的规程、聘请新员工等工作。当EDQM检查官进行工厂巡查时，检察官可以偏离日程表和建议的方向，如果他们认为是和检查范围相关的，可以要求进入任何区域，并直接向生产操作中的员工提问，他们会使用数码相机作为辅助工具，记录设施GPS坐标等。当EDQM检查官进行文件审核时，需要公司为检查官准备好所有的GMP相关文件（核心文件在检查日程中提到），尽可能快地提供要求的文件、确保合适的员工出席、保证及时回答问题，保证记录文件和操作文件在规定的位置。检查员会检查生产工艺、规格标准、分析方法与所提交的认证档案符合性、并检查任何原始数据等，如有必要，可要求财务提供相关文件。
检查后，报告将在6周内发出。企业自收到检查报告之日起，于1个月内答复，答复内容需用文件证明并反映出切实可行的措施，与认证档案不一致的地方要具体说明并通过DCEP的修订程序处理。依据审查结果，公司将被评为符合要求或处于边缘状态及不符合要求等。若检查报告中存在重大缺陷，EDQM可能直接取消或暂停CEP证书；若检查报告中检查官建议修改及补交材料，企业需要提交整改计划，并承诺采取实际行动；若企业处于边缘状态，企业需要递交整改措施计划，EDQM官员对公司整改措施计划进行审评后，评级结果可以升级为符合或下调为不符合要求。
如何减少现场检查缺陷
EDQM进行现场检查的主要原因是欧盟成员国、EMA、EDQM对档案文件有疑问，需对提交的数据进行核实等,同时制造商自己也可以向EDQM提出现场检查要求。另外，EDQM在EMA、伦敦成立GMP/GDP检查员工作组，工作小组在GMP中主要承担欧盟法规的研讨、欧盟GMP数据库、药品GMP（第1部分，附录）、原料药GMP（第2部分，附录）、GDP、集中评审程序下产品缺陷及检查、互认协议下GMP领域管理、ICH Q8和Q9及Q10的执行、共同体程序管理等相关活动。
培训中，EDQM官员多次提醒企业，2010年现场检查过程中，发现较多企业GMP存在质量审核、变更控制、工艺验证、清洁验证不良、工艺设备/厂房和设施、实验室控制、物料管理等与质量相关的重大缺陷。在质量审核中，存在工艺相关或标准相关数据不一致缺陷。
同时，企业需要注意，起始原料药出现的相关问题也是一个重大缺陷，如在接近最后步骤中的起始原料，当该起始原料不是由生产商本身制备导致的问题，而是起始原料工艺步骤过于复杂或混乱，或生产工艺中一些步骤被分包出去等出现的相关问题，该缺陷也将是现场检查过程中重大缺陷之一。当然起始物料出现问题也有可能是企业对GMP原则认识和了解不足，导致存在交叉污染等风险问题，对于成品制造企业来说，必须选择符合GMP要求的原料药供应企业，同时提高对原料药企业的审计和监查能力。而作为原料药供应商来说，必须意识到自己的责任，支持客户并严格按照欧盟原料药GMP要求进行生产。总之，现场检查是一种发现违规GMP标准操作和对非符合GMP体系的原料药企业采取必要措施的强大工具。
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发表于 2015-5-31 18:35:24
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