开办杂质研究与品质评价专栏的随笔 序

xiemufeng

有这样一个段子：
法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古迹，一味购买奢侈品，让法国人赚得盆满钵满；
英国人乐了，因为中国药品研发人员争前恐后去该国/欧洲药典会购买杂质对照品，虽价格远高于黄金，但仍乐此不疲；
美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，花费几十万、甚至数百万去购买一台美国造分析仪器，让他们移花接木地发大财~
而国人仍在苦闷中：为什么拿出愚公移山的精神与杂质“死磕”，结果研制出来的部分仿制药对于部分患者在临床疗效上还是与原研药有差距（摘自《国家药品安全十二·五规划》），无法获得医生与患者的广泛认可？
此时，黎巴嫩著名诗人纪伯伦在一百年前说的那句名言不禁在耳边回响：我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。
    本人自2009年伊始在丁香园创办溶出度专栏已五年，旨在通过溶出度这一技术手段推动本行业发展，终于盼到“国家仿制药质量一致性评价工作”的立项与启动，深感欣悦！期间得到大量同仁的认可与支持，在此深表谢意！其实，由于在药检所工作，故溶出度对我而言是“副业”、有关物质才是“主业”，因每天都在“玩液相”。
    本欲秉承低调原则，不想再站在“有关物质那座大山的山顶上”，但近些年随着与业内同仁们交流的日益增多，当了解并知晓目前药物研发中对杂质的研究以及药物品质评价中对杂质的看待已基本呈现“剑走偏锋、误入歧途”之状态，甚至“上天入地、走火入魔”的窘境时，作为一名有责任心、有使命感的知识分子，到了“不得不出手”的境地，故奋然提笔、一吐为快，想为行业发展正本清源、想为众人工作拨云见日。
恕本人臆断：之所以目前杂质研究陷入以上这种刻舟求剑、缘木求鱼的学术思维窠臼，落入极度疑神疑鬼、谨小慎微的研发思维桎梏，究其原因还是相当一部分同仁未能洞察本行业作为高科技行业的核心之处，未能从制药产业链的全局和高度去理解专业问题，即：药化→药分→工业药剂学→药分→生物药剂学→药理/药物代谢→对广大患者的临床有效性（这才是重点、也是终点），仅片面强调其中某一环节的技术要素，如此就会造成以偏概全的专业思维，最终“用大炮打了蚊子”将“技术做成了艺术”！还有2006~2007年一系列药害事件后，业内众多声音几乎一边倒地认为注射剂的不良反应是杂质所为，故拉开了对杂质深入研究的序幕！
    还记得我国清末民初著名国学大师王国维先生曾倡导治学的要义是“入乎其内、出乎其外”，推理至我们所从事的杂质研究，就是“既要进得去、又能出得来”。列举一案例：2001年本人曾审核过沪上企业一产品：阿法骨化醇原料药与胶囊（规格0.25μg和0.5μg）。该药其时市场售价1g原料药约160万，试验时企业派两位实验人员负责回收所用所有物质，甚至流动相废液。申报上去后得到药审中心发补意见：请补充原料药残留溶剂研究检测（当年的残留溶剂就像现在的“潜在基因毒性杂质那样时髦”），该企业由于暂未购买气相色谱仪，故委托我所帮助研究并建立检测方法，并一再叮嘱“少用些样品”！主任自然将此任务交给我。其时恰好ICH关于质量研究的资料刚刚出版发行，根据其上原则，我提出了“有所为有所不为——无需研究亦无需检测”的观点：合成过程中共使用了8种有机溶剂，原料药含量最低98.0%，就算剩余的2.0%全部是最毒溶剂，制成制剂后，按每日最高服用量3粒计算出的该残留溶剂含量，较“该残留溶剂允许每日摄入量”而言，相差“十万八千里”，故从临床来看，根本无需研究，因人体完全可承受一定量的残留溶剂与杂质（制剂也无需研究杂质）。随后有根有据、条理分明地帮助该公司撰写了半张A4纸递交上去，顺利通过。
所以，杂质研究一定要把握好：(1)针对仿制药与原研制剂共有的降解杂质谱，要从“抽丝剥茧”到厘清思路，(2)针对仿制品中存在的特有杂质，要把握好研究与控制的“度”。如此，才能使宏观与微观结合，理论与实践齐飞，将学问做到活学活用、融会贯通。
    此外，本次敢于发表这些有悖于“主流意识”、颇具颠覆性的文章，亦出自本人对行业的挚爱，出自于十年前在日本厚生省国家药品检验所进修期间于地铁里留下的悲愤交加的泪水：深刻意识到祖国制药行业的落后与懵懂，内心充满了痛心疾首的情怀。希望能学以致用，倡导吾等将有限精力与时间放在影响药物生物利用度（药品在各种人群体内吸收的速度与程度）的关键指标上，也寄望能为我国药品研发与品质评价回归正途尽一份力量、打开“另一扇窗”。
但即便如此，我仍可预料：本专栏内的一些文章观点必定会令某些同仁感到不悦、甚至反感，但在下绝无标新立异、哗众取宠之心，因学术观点本就“仁者见仁、智者见智”，因现今开放的社会允许多种声音的存在，尤学术界更应集思广益、海纳百川，故还请给予谅解和包涵！最后需强调的是：本专栏内的文章皆为一家之言，绝不代表任何官方与药检机构观点。旨在抛砖引玉，激发同仁们对杂质研究的冷静看待与客观认知，避免出现舍本逐末、南辕北辙的徒劳。接下来请众人不吝赐教，谢谢！
                                                                          上海市食品药品检验所 谢沐风随笔（xiemufeng@sina.com）
                                                                                        2013年12月

石头968

振聋发聩的呼喊

hongwei2000

个人觉得举的例子不太恰当
当然我觉得思路是对的
可以和谢老师探讨一下
第一、我不知道含量是按照什么计的
如果按照干燥品计的话
那98.0%对于残留溶剂的说法一点意义也没有
因为干燥时已经把溶剂扣除在外了
反倒是用LOD说事更靠谱一些
毕竟LOD法在ICH中也是一种说法
第二、我觉得使用具体溶剂更有说明力
中国药典在残留溶剂中并没有完全按照ICH Q3C制订原则
也就是说中国药典只考虑了百分或ppm残留量
而没有考虑TDI
更没有考虑制剂因素
而实际上按照ICH Q3C的说法
API只要符合TDI的要求就是可以接受的
即使不符合TDI的要求
如果制剂符合也是可以接受的
而且制剂残留溶剂还有Option 1和Option 2的差别
只要符合Option 2的要求
API批准也是没有问题的
我想这也是能够批准的原因
当然还有一个原因是当时注册要求还是比较宽松的

木头人

受教了。

道路漫长黑暗

恭喜谢老师在蒲公英开辟专栏，在这里您将告别2005年的留言，看到各位蒲友2015的发言

bjlidi

受教了