为何重复进行临床试验必不可少？只因血的教训和真相

天之力医药

想起去年南方周末对HPV疫苗的报道，先是把同行爆出的“两款进口HPV疫苗年内会获批”消息用臆想的理由否决了一遍，然后再用浓重笔墨和外行思维告诉读者“HPV疫苗上市遥遥无期”，并大肆呼吁“采信国外临床试验结果，取消国内III期试验”，最后不忘了痛斥CFDA等有关部门的“草菅人命”、“严重失职”。

包括很多医学圈人士，甚至著名医生，都出奇地十分同意南周的这篇报道，并和其一起展开呼吁。但在我看来，这似乎又是一次危险的舆论游戏。

III期研究，不是吵嚷着“没必要”就真的没必要的；

国外研究结果，不是吵嚷着“采信”就可以采信的；

药监部门的“草菅人命”，其实是真的在为你们每个人的生命安全着想！

下面的内容，我尽量只讲故事。

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很多人心中的第一个观点就是，“FDA和港台都能根据国外试验批准药物，CFDA为什么不行？”

很好，我来讲第一个故事。

第一款针对全新靶点——血管紧张素II（ATII）受体开发的降压药氯沙坦，曾经进行了一个规模庞大的III期研究——氯沙坦高血压患者生存研究（LIFE研究）。这个研究无论是从设计还是执行来看，都无可挑剔：大型（9193人入组）、多中心、多国家、随机、三盲（医生、患者、统计人员全部设盲）、活性药物对照（知名降压药阿替洛尔）。研究的结果同样十分喜人：氯沙坦组的复合终点（心血管死亡、中风和心肌梗死）风险较阿替洛尔组低出13%，中风风险更是降低25%。

但在研究过后的亚组分析之中，令所有心血管专家大跌眼镜的情况出现——在招募了533人的黑人亚组（占全部患者6%）中，氯沙坦组的复合终点风险（17%）反而远远高于阿替洛尔组（11%）。也就是说，黑人应用阿替洛尔治疗反而效果更好。

这一结果最终归因于黑人和白种人的心血管构造差异，厂家将这一信息写入了说明书之中，以避免黑人患者被错误处方氯沙坦。而更令黑人高兴的是，有公司为黑人量身定做了一款治疗心力衰竭的药物——BiDil（阿替洛尔与肼屈嗪的复方制剂）。这件事的结局还算圆满，黑人、白人、药企和医生也是皆大欢喜。

从这个故事之中，我们不难看出问题：药物的种族差异性的确存在，而且有时还会关系到最终疗效。试想一下，如果这个临床试验未能纳入黑人，而根据结果，这一药物同样获批于黑人，后果可就不堪设想了。

这也就是为什么，CFDA坚持对绝大多数新药重新进行III期研究的原因，所要规避的，正是这些细小到不能再细小的差别。

如果你觉得这个黑人和白人间的故事和你没关系，那好，下一个故事，可是要牵扯到全亚洲的肺癌患者了。

英国的制药公司阿斯利康，在其他公司陆续研究分子靶向药物的时候，也拿出了一个成果——针对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的抑制剂（TKI）吉非替尼（ZD1839）。肺癌中最为常见的非小细胞肺癌（NSCLC），其肿瘤细胞的增殖依赖于多种体内物质的刺激，如表皮生长因子（EGF），而吉非替尼恰恰可以阻断EGF与EGFR的结合，从而通过抑制肿瘤细胞接受EGF刺激，来抑制肿瘤增殖。

这个思路非常不错，公司凭借着II期研究成功破例上市，但III期研究结果却是一塌糊涂——吉非替尼未能照安慰剂表现出任何的生存优势，这令很多人惊讶不已，FDA严格限制该药使用（后来被撤市），该药的研发者阿斯利康公司也几乎要放弃掉它。但这一次，亚组分析又派上了用场：吉非替尼在亚裔患者中具有惊人的疗效，而亚裔患者较之白人，发生EGFR基因突变的概率高出很多很多。

研究者随即决定——转移试验地点，在亚洲招募亚裔患者重新进行III期研究，这一研究后来被称为全亚洲易瑞沙一线治疗研究（IPASS）。IPASS研究的结果果然不负众望：吉非替尼组中位无进展生存期（PFS）较化疗组更长（相对风险0.74），吉非替尼组的12个月PFS（25%）同样远高于化疗组（7%）。再次进行亚组分析，发现当且仅当患者发生EGFR基因突变时，吉非替尼能表现出优异疗效（相对风险0.48）。基于喜人的结果，吉非替尼在亚洲很多国家和欧盟获批了不少适应症，成为了又一枚抗癌“重磅炸弹”，也有无数晚期肺癌患者靠吉非替尼赢得了长期生存。

相信不少人看到这里，已经明白了重复进行临床试验的必要性。不过，我相信南方周末等媒体及其支持者绝不会就此善罢甘休，毕竟那篇报道中还提了一句“为何不采纳台湾的研究结果”。

有两个原因，第一，那个研究中台湾只是无足轻重的一个小组，人数根本不足以评估疗效。要知道，台湾也不是完全不做III期研究，但他们的“III期研究”的规模——

十几人！

十几人！这算哪门子的III期研究啊！！！呆湾卫生署你就不能上点心嘛！！！

第二个原因，种族差异这种事情，有时候会限于某一种族，但也有时候，是针对民族进行特异打击的。。。例如下面这个故事：

著名的抗癫痫药物、情感稳定剂、抗神经痛药物卡马西平，有一个十分可怕的不良反应——包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）在内的严重皮肤反应。关于SJS和TEN的严重程度，详见果壳科学人之前的文章。

在以白人为主要人种的国家，卡马西平的这一不良反应并不常见，发生率只有万分之1-6。但在包括中国在内的亚洲国家，这一数字可以飙升10倍。经过一些学者的研究，人白细胞抗原HLA-B* 1502等位基因被发现和这一严重不良反应极为相关。进一步的分析发现，这一基因突变几乎只存在于亚洲人之中，菲律宾、泰国、香港和马来西亚人基因突变的几率最高（15%以上），其次是台湾人（10%）。有趣的是，在中国汉族人中，这一基因突变在南北方有很大差异（不知道会不会变成新的南北大战）；而同样属于亚裔的日本人和韩国人，存在这一基因突变的几率却很小（＜1%），印度人携带这一基因的几率也不高（2-4%）。

还是和卡马西平的严重皮肤反应相关，另一个基因突变也被挖了出来——HLA-A* 3101等位基因。这个基因的分布同样遵循种族规律：在一部分南美洲 （阿根廷和巴西） 、北美 （纳瓦霍组和苏族、墨西哥索诺拉族）和南印度 （泰米尔纳德邦） 人群中分布率超过15%，而在绝大部分其他人中，分布率低于5%。

看到这个故事，我只想说，还有什么理由，值得我们去拒绝在本地重复进行临床试验？

另：不要以为全球只有中国会重复进行III期研究，其他很多发达国家，如日本和欧盟，一样也会。

摘自：果壳网

小李飞刀

必须支持一下

道路漫长黑暗

其实反对重复三期临床的应该不多，疑问可能还是集中在多中心临床试验的定位上。

北重楼

必须支持一下。这是人命关天的大事。

沁人绿茶.

楼主在帖子后面对你们公司的宣传我已进行编辑，希望以后注意。下次再发现直接把帖子删除。

四叶花

临床试验虽然费钱费力，但真的还是有必要做的啊

进口原料药

这几个故事很精彩！

syhorchid

谨慎审批