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【GMP缺陷分析集锦10】中药饮片企业新版GMP认证检查缺陷分析 中药饮片本就是中药产业三大支柱产业中最薄弱的环节，又是一个不同于化学药、中成药制剂的一个特殊产品。一般药企业往往只生产几个或几十个品种，而中药饮片企业动辄生产几百个品种，但其生产批量较小，批号又较多，更甚者品规较多。而新版GMP 针对性的标准还未出台，只能参考制剂的高标准要求中药饮片企业，让人头疼而又困惑。下面就笔者亲身经历的新版中药饮片GMP认证的问题与大家交流如下。 1 质量管理体系文件只在原1998 版的基础上作增减，而未把2010 版的精髓融入其中。 1.1 1998 版与2010 版分节对比见表1。
1.2 新版GMP 的主要特点 1.2.1 强化了管理方面的要求 ①提高了对人员的要求。在《机构与人员》中明确将企业负责人、生产管理负责人、质量管理人和质量授权人一并列为药品生产企业的关键人员，从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求并明确其职责。如生产管理负责人———医药大专中级职称；执业药师5 年工作经历；中专学历8 年。
②明确要求企业建立药品质量管理体系。质量管理体系是为了实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。10 版GMP 在《总则》中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP 的有效执行。 ③细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。为规范文件体系管理，10 版GMP 分别对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产记录和批包装记录等）的起草、修订、审核、批准、替换、撤销、复制、保管、销毁等提出了具体要求。 1.2.2 提高了部分硬件要求 1.2.3 围绕质量风险管理增设了一系列制度质量风险管理是美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧盟推动和实施的一种全新理念，10 版GMP 引入了质量风险管理概念，并相应增加了一系列新制度。如：供应商的审核和批准、变更控制、偏差管理、超标调查、纠正和预防措施、持续稳定性考察、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题调查和纠正、上市销售药品质量持续监控等各个方面环节对可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。 1.2.4 强调了与药品注册和药品召回等其他监督环节的有效衔接。 1.3 文件体系归类调整 1.3.1 由表1 可见2010 版质量管理体系文件中没有《卫生》这个大的章节，而1998 版中《卫生》章节中包括各种设施设备、人员的卫生，这些重要的内容不可能因为2010 版中没有就删除，就需要归入相应的机构与人员（人员卫生）、厂房与设施（生产、仓储、质控、辅助等区）、设备（使用与清洁）等文件目录下。 1.3.2 2010 版中《文件管理》这部分质量标准在1998 版中质量管理文件项下；工艺规程、批生产记录、批包装记录则在1998 版生产管理项下；操作规程和记录则是每个章节都涉及。 1.3.3 1998 版中投诉与不良反应归入2010 版新增《质量控制与质量保证》章节。 1.4 结合2010 版GMP 要求修改原有质量管理体系文件。
1.4.1 2010 版各级别空气悬浮粒子标准规定见表2、3。 1.4.2 1998 版悬浮粒子测定标准见表2、3。 1.4.3 1998 版直接服用饮片洁净度级别为三十万级，2010 版的洁净度级别则变成D 级，这就要求在原文件体系上作对应的修改。文件的修改不只是在计算机中把三十万级改成D 级，其相应检测标准都应作变动并且要履行变更申请手续，由原起草人修改，填写变更记录，编写变更版本号，再经审核与批准，最后执行。这里面包括各种记录表格样张的修改（不能只是在记录表格上修改不合适的地方，再在修改的地方签名并注明日期）也要履行相应变更申请手续，因其同样属于文件系统，往往容易忽略。 2 试生产遴选的品种未考虑周全，未结合企业实际 2.1 1998 版为静态现场检查，意思就是企业只要一系列文件编制到位了，现场只看厂房、机器设施设备的安装到位，提问现场操作人员而没有实际生产品种；2010 版是现场动态检查并且几条生产线是同时动态检查的，这样就增加了人员挑选配置、关键工序选择、试生产品种遴选的难度。其原因有如下几点。 2.1.1 迎接现场检查的操作人员不仅要熟悉实际生产，在回答问题时需不慌不乱，镇定自如，这样的人在中药饮片生产企业是屈指可数的，有经验的人要么没有什么文化，回答不出提问；有学历的人能回答问题可实际操作能力又略显不足，更何况几条生产线同时配置操作人员。 2.1.2 现场检查的工序环节挑选时一定要有代表性，不能只挑选简单的工序，但实际企业在安排现场检查工序时为了规避风险，往往只安排简单工序，如普通生产线金银花的净选、直接服用饮片三七粉的分装。这就导致现场检查官员重新指定试生产品种，甚至会出现指定的试生产品种不是拟定的试生产品种，这样出现的后果可想而知。此处的解决方法如下：安排现场生产工序时可以预先演练熟悉的较关键的生产工序，如直接服用饮片三七粉的粉碎（此工序可能出现偏差而不好把握），普通生产线薏苡仁炒制（此工序火候控制是个难点）。 2.1.3 试生产品种的遴选要从全方位考虑：检验、所用辅料、辅料资质收集等项目。 ①原药材、成品的检验项目是不是企业自己可以做的？检验所用的样品好不好买？如果自己不能做是不是属于可以委托检验允许的范围之内？但企业最容易出现下列情况： a）遴选品种时没有考虑企业实际情况，选的品种自己不能检验而又不能委托检验（可以委托检验的项目：农残、黄曲霉毒素、使用频次少的大型仪器检项），如含量测定所需高效液相色谱仪也是一种大型仪器，但药典测含测的品种占大多数，所以就不能委托检验。实际上绝大多数企业测含测是有此种仪器和技术的，这就要求遴选品种慎之又慎。 b）委托其他企业检验又没按要求到药监备案，只有两个企业之间的一纸委托协议；更甚者被委托的企业正进行2010 版GMP 认证，这样的委托就是无效委托。 c）检验所需的标准品迟迟未购回，就会影响整个认证的进度。 ②试生产品种所用的辅料有没有变动，不能只凭传统经验认为是用哪种辅料。如麸炒白术，十有八九会说此辅料是生麦麸，但恰恰此品种是药典为数不多用蜜炙麦麸的品种之一。 ③中药饮片生产企业所用的辅料一般是酒、醋、盐等副食，这些资质在一般的副食店很难收集齐全，甚至在一些生产企业也很难收集齐全。会出现不能用辅料企业的标准而辅料拿来自己检验又没有标准的尴尬境地。 3 人员培训不全面，流于形式 3.1 在人员培训这块儿大多数企业都有一个固定的模式：编制出年度培训计划，上几次大课，出几套试卷，最后成绩归档就万事大吉。至于适不适用那是另外一回事。 3.2 从2010 版GMP 认证检查官现场提问来看就要求我们培训不能只是走走过场。 ①这个硬木切药机适用于哪些药材？（企业试生产的品种刚好没有选这个硬木切药机适用的药材，这个机器是买来以后备用的；检查官也从申报资料上知道没有这个切药机生产的品种），这个问题需要根据你所选用的设备适用于炮制哪类药材准备培训内容，即使是备用的设备。 ②槟榔是怎么炮制的？（检查官当时站在另一台同样备用的旋转式柳叶切片机面前反向问操作工人。槟榔质坚硬，不易破碎，切片非常麻烦。需把原药材置水中浸泡并每日换水，浸约3 d~5 d，捞起置周转蓝内，经常淋水润透切薄片干燥），此问题不光考了操作工人的应变能力，还有操作熟悉程度，不是有多年实际生产操作经验的工人是回答不上来的。如果再加上培训不到位，没有每台设备可适用的品种都进行培训是会丢分的。 ③你做显微鉴别制了多少片？你给我制个三七的片看看？ 3.3 从上述反映的问题，培训要包括：每个岗位的职责、制度、操作规程、每个设备适用的所有品种。最为重要的是要实际操作，不能只动嘴不动手，即使回答得很流利，但操作生疏也会丢分。如炒薏苡仁明知是中火清炒至微黄色，可出锅的半成品颜色还是白色的。 4 结论 根据药监局的规定，中药饮片企业必须在2015 年12 月31 日前达到新版GMP 要求，目前通过认证的企业少之又少。大部分企业存在观望、等待“模板”出来好跟进的状态，即使迎接了现场检查的企业也还存在整改再整改的问题。尽管如此，中药饮片企业还是要调试重试，直面挑战，对质量管理体系文件进行认真梳理，试生产品种安排合理合法，人员培训改变原有观念。
作者：牟海英 | 
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