一、工艺验证
FDA把工艺验证活动描述为三个阶段：
第一 阶段－工艺设计：在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定商业化生产工艺（应该属于研发阶段，质量源于设计，又属于工艺验证的重要组成部分）。
第二 阶段－工艺确认：在这一阶段，对已经设计的工艺进行评估，以确定这个工艺是否能够进行重复性的商业化生产（包含了厂房设施、设备、公用系统等硬件的确认和工艺性能确认PPQ，工艺性能确认，以前叫做PV工艺验证，现在工艺验证这个词汇被外延扩大化了）。
第三 阶段－持续工艺核实：工艺的受控状态在日常生产中得到持续的保证（以前叫做持续保持验证过的状态，现在本身已经属于工艺验证的一部分了）。
二、工艺确认
工艺确认又分成2个阶段：
第1 阶段：设施设计、设备与公用系统的确认（相当于硬件的确认，3Q或4Q，已经属于工艺验证的第二大阶段的第一小阶段了）。
第2 阶段：工艺性能确认(PPQ，实际相当于目前普遍做的PV工艺验证)
PPQ之前，必须保证：
1、厂房设施、设备、公用系统的设计→相当于DQ
2、厂房设施、设备、公用系统的安装、调试、试车→相当于IQ/OQ
三、确认
用以证明公用系统及各个设备适合于其预期用途而且运行正常的活动被称为确认。
1、基于其特定的用途，合理选择公用系统与设备的建造材料、操作原则以及性能特征（DQ）。
2、核实公用系统与设备是否已按照其设计标准进行了安装( 用适当的材料按设计要求建造，满足设计能力和功能，并进行了正确的连接和校准)（IQ）
3、核实公用系统与设备的操作是否按工艺要求在所有预期的操作范围进行操作（OQ）
4、应包括在负载测试中挑战设备或系统的极限能力，将其与日常生产中的预期相比较（OQ）
5、还应包括干预、中断以及重启功能（OQ）
6、操作范围应满足日常生产中一旦需要即可使用的能力（OQ）
7、公用系统与设备的确认可以作为单一计划或整体项目计划的一部分（VMP验证主计划）。
对于公用系统及各个设备而言，应该不再强调要求进行PQ性能确认，只是强调了运行性能、操作性能、操作范围与生产能力的确认。
但是对于公用介质来说，又必须做性能确认或者叫做公用介质的生产工艺验证更准确，而对于某些在PPQ工艺性能确认中容易对产品造成质量影响的测试，比如温湿度分布、洁净度测试、各种挑战性测试（污染、微生物、内毒素……）、清洁、消毒、灭菌……，还是需要单独做性能确认或验证，连工艺验证都变成了工艺性能确认，清洁验证也应该可以叫做清洁性能确认了吧？
以前的PV工艺验证现在叫做PPQ工艺性能确认，是不是意味着PPQ没必要一定要做三个批次，只要我确认了工艺的可行性，至于工艺的稳定性，可以在第三阶段——持续工艺核实阶段得到保证，当然，我自己也觉得不太符合常理，但是我内心觉得可行，尤其是成熟的工艺（除了研发向生产转移的首次商业化生产PPQ要多做几次），大家可以讨论一下。
四、验证主计划
这个计划应当考虑用户的需求，结合风险管理来确定某些活动的优先次序，并规定确认活动中性能测试与文件化管理的水平。
这个计划应该包含：
1、确认项目
2、可接受标准
3、确认活动的时间安排
4、相关部门和质量部门的职责
5、确认文件的审批程序
6、对偏差进行调查、对变更进行评估的要求
7、确认活动应记录，应在确认报告中进行总结，并有与可接受标准对照的结论。
8、质量控制部门必须审核并批准该确认的方案与报告
五、工艺性能确认（PPQ）
将经过确认的厂房设施、设备、公用系统以及经过培训和资质确认的训练有素的人员，与商业化的生产工艺、控制程序以及各种原辅材料结合在一起，来生产商业化批次的产品。
PPQ，实际相当于目前大家普遍都在做的PV工艺验证。
六、维修与校准在持续工艺核实中的作用
工艺验证的第三阶段：持续工艺核实：工艺的受控状态在日常生产中得到持续的保证。
[size=10.5000pt]1、厂房设施、设备、公用系统的维护是确保一个工艺保持其受控状态的重要方面。基于良好的维护，才能保证厂房设施、设备、公用系统的良好运行，才能保证工艺参数尤其是关键工艺参数的稳定，进而保证产品质量属性尤其是关键质量属性的稳定，最终保证药品的安全、有效性，降低患者风险。
[size=10.5000pt]2、持续保持确认状态必须通过日常监测、维修与预防性维护、计量校准和各种计划的实施来保证。厂房设施、设备、公用系统等硬件运行参数需要日常监测，硬件需要维修与预防性维护、计量校准，实际上，生产工艺参数更需要日常监测，生产工艺流程、各种工作流程、各种操作SOP，更需要日常的维护，人员，更需要不断地培训与教育，人员的操作，更需要适时“校准”。
[size=10.5000pt]3、设备和设施的确认数据应当进行日常监测和定期评估，以确定是否需要重新确认以及重新确认的程度。这段话告诉我们，厂房设施、设备、公用系统的周期性再确认或再验证，实际上是劳民伤财、徒劳无功、意义不大的，我们只要对厂房设施、设备、公用系统确认过的数据进行日常监测和定期评估，以确定是否需要再确认、再确认哪些项目、再确认到什么程度，定期评估，这个定期长短，也是需要根据不同的厂房设施、设备、公用系统，经过风险评估以确认其定期评估的周期。
[size=10.5000pt]4、维护和校准的周期应根据日常维护与校准活动的反馈信息进行调整。这就是我在各种培训场合、各个课件中一再强调的维护与校准活动的反馈登记表、维护与校准的记录、维护与校准的月度报告的重要性，根据这些回顾我们可以适时调整维护和校准的周期，已更趋于科学化和合理化，以避免不必要的人财物力浪费。
七、题外话
1、确认是对已经做好的过程和结果的“确认”，验证是对已经完善成熟的工艺和程序的“验证”。从某种意义上说，确认与验证只是一种“认知”手段和“证明”手段，而不是控制手段。
2、如果前面的GEP（优良工程管理规范）实施阶段做的不够良好，这时确认和验证的唯一目的就变成了“发现更多问题改正更多问题”，这也是大多数药企验证过程漫长和验证文件无节操修改的根本原因。
3、对
GEP过程和结果的维持，对于GMP验证状态的维持，不仅仅是通过确认和验证、偏差和变更、监测与回顾就能保证的，从根本上还是应该需要“过程控制、硬件软件维护、人员培训”来保证，实际上“软件”更需要“维护”。
4、目前对制药工程项目的实施，大家忽视了本该重视的东西。
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发表于 2015-1-30 10:24:29
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