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本帖最后由 hongwei2000 于 2017-6-22 08:41 编辑 <br /><br />这个东西是质量管理的一个重要组成部分，由于这个概念在98版中存在，所以很多人会以为“这有什么呀，我都做了N年了”，但实际上你解决问题了吗。比如我刚到上家单位，看到的偏差调查内容，基本上没有调查（直接说原因），没有措施（一堆建议），就是浮在天上，给检查人看的，至于检查人员什么水平，能不能接受我就不好说了，反正如果我是检查员肯定不是接受的。就我而言，偏差调查的主要目的，一是发现问题、解决问题和避免问题再次发生；二是相关产品怎么办，放行、拒收、还是返工等等。 从偏差的概念上，我可能与其他很多人都有所不同。我理解的偏差可能比GMP本身规定得更宽泛些，是指在质量体系内偏离任何经批准的规程规定、可接受标准、法规和可能性的行为、操作和结果。我说的概念比较大，换句话说就是质量方面的“不符合”，而不是简单的只是不符合自己文件的规定。最简单的道理，如果你的文件是不合法的（比如注册工艺是高速搅拌制粒，而你的规程是流化床制粒），这本身就是偏差，无论你怎么执行规程、怎么符合“要求”，都是偏差。 可能有很多人理解，偏差都是“坏的”，都可能或潜在可能对产品质量产品影响。其实这是一个误区，很多好的东西都是从偏差处得来的，只是你怎么将这个东西落地、合法化，怎么利用起来，这也是我们质量人应该提升的，不能一切都扣上“不行”的大帽子，我们质量人也要为企业利润提升和节省出力，而不是“只会花钱”。比如一个比较典型的案例，在API合成工艺中的某一步骤，发生了偏差导致最终相关工序的收率高出了几个百分点，调查结果是生产人员在操作时误把某物料的投料量给投错了。这时我们一方面要继续调查为什么会投错（并不能因为这交是“好事”就不调查了，下次可能是灾难性的）；另一方面要确认“产品”是否符合质量要求，对后继工序和产品质量是否产生影响（评估是否可以放行）；重要的还要去考虑我们是否有必要去做更多的工艺研究，以达到生产效益的最大化。当然所有的前提都是合法的，并不能因为偏差造成的结果更优我们就立即改成偏差的工艺，除了工艺的重现性以外，更重要的是该工艺是否在你注册批准的规定范围内，如果没有，你在做工艺研究的同时首先要考虑到的是注册变更的问题。 换一个角度来说，偏差也是“好的”，因为偏差调查可以及时发现你体系中存在的问题和漏洞，所谓“亡羊补牢，未为晚也”，你今天可能因为偏差报废一批产品，明年可能会因为“补牢”可以避免十批产品的报废。我个人的观点，质量体系的核心在于持续改进，而改进的最主要来源就是偏差和CAPA，最重要的手段是变更。一个体系建立得再好，也不可能没有漏洞，只要有漏洞就有可能在某一天暴发，关键的是在于面对问题，解决而不是回避它。我们在国内真正难做的是，有很多偏差是由于工艺本身造成的，由于开发时工艺/物料研究得不透彻、标准制定的不全面不合理，例如关键物料的粒度、投料的顺序、颗粒干燥的进风湿度等，对于一个简单操作可能很容易找到原因，而对于一个比较复杂的工序，再加上调备的控制能力也比较差，找到可能的根本原因其实也是很困难的。当然这种细致的工作不同我们质量部门能够承担的，应有更多的生产、技术和研发部门参与进来，将工艺参数细化，确保工艺的重现性。 说了许多比较空的，回到实的来。 先说一下偏差的分类，有些人把偏差分为生产偏差和实验室偏差，这是没有任何意义的，更可能的情况是，他把实验室偏差和OOS等同起来。其实这里对这两种概念的完全误解，OOS调查本身是偏差的一种特殊调查，是针对检验结果超标的调查，而且即使是检验结果超标也不一定都是按照OOS调查程序进行的，也是有限定范围的（比如IPC控制，尤其是进程控制就不需要走OOS调查程序，当然如果是反向超标可能是要调查的）；而之所以有OOS调查程序，是由于OOS调查程序相对起来程序更规范，相当于给你了一个Checklist让你一步一步来，而偏差由于发生的情况有多种多样，很难有一个统一的调查程序，这是OOS调查程序存在的意义。关于OOS调查的讨论，我会另起章节来说，这里就不再赘述。而之所以说实验室偏差与OOS是不同的，这是由于，实验室偏差与其他偏差一样，它可能发生在人、机、料、法等各个环节，而不是针对检验结果。典型的发生在实验室的偏差包括人员没有按照SOP操作、恒温恒湿箱/冰箱/培养箱温度（或温湿度）超标、使用过期对照品/仪器、样品混淆、检查方法没有遵循药典/国家标准的要求（企业可以使用经对比验证的其他方法代替药典方法，这种情况除外）。从逻辑学角度上说，发生在实验室的偏差可能会造成OOS，但不是一定会造成OOS；反之，OOS可能是由于发生在实验室的偏差造成的，也可能是其他原因造成的，所以二者没有充分、必要的相关性。 而我关注的偏差的分类，是计划偏差和非计划偏差。有很多人会诧异，为什么会有计划偏差存在，他们认为偏差都是非预期的，只有发生了之后才会发现的，那你计划又是怎么计划的。其实，尤其对我们对种高速发展的企业，日新月异，计划远远没有变化快，更何况国内企业和相关机构办事的拖沓性，没有按照计划完成甚至没有计划的也大有存在，很多没有计划偏差是由于没体现，或改数据/改时间让别人看起来没有。就如同一些企业“没有偏差发生”一样，你能说他真没有偏差？ 我所定义的计划偏差，是指那些一旦执行预期将会超出规定的行为，即如果执行该程序或操作的话就一定会在某个已知的特定环节产生偏差的一种特殊情况，比如设备超出再确认周期、产品收率超下限等等。计划偏差一定要在确认的低风险的前提下进行，否则可能得不偿失。那么我们为什么要做计划偏差呢，实际上这也往往是由于生产效率最大化的原因造成的。例如由于生产安排的问题，可能某一设备不能如期进行再确认，按照GMP的基本要求，该设备是不能再使用的，那这时可能生产部门要求我们必须要再用几天甚至几周，有没有可能呢？那你就要评估了，设备已经用了几百天了，差这几天会不会有问题，如果再确认有问题，调查之前几百批和再加上这几批有没有什么不同？结论可能是，“哦，我前面已经做过好几次再确认了，数据是什么什么样，各项指标都没有发生明显的漂移，我觉得这次发生漂移甚至不通过的可能性较低”，“再确认的某某项可能对我产品/工艺的某某处有影响，但这种影响可以通过后继的某某操作来消除，这种风险比较低”……那么你就可以申请一个计划偏差，说明理由和风险分析，批准后就可以执行了。当然风险是永远存在的，即如果再确认某项没有通过怎么办？实际上，你只能最大程度上去采取可能的措施，但你却不可能绝对避免偏差的存在。比如说再确认没有通过，那么调查的对象不外是原来有一群羊，现在多了几头，所谓一头羊赶着一群羊放着。当然，还有一种可能是你再确认周期设计得不合理，过长了，没有考虑到这种风险，生产投料和检验用天平/秤为什么要日校，也就是量太多而且关键，出现问题调查不起。那又有人说，为什么不早做再确认，非得等到要过期再做，其实上一段我已经说了。 再举一个计划偏差的例子，比如我们有一个片剂的小产品（特指生产批量较小的产品），由于市场销售得不太好，我们打算降低产品的批量到原来一半，这时我们就要发起一个变更了。变更评估中我们发现，把批量减小一半，所有设备均在设备最小使用限度之上，换句话说我们不存在设备变更，各工艺参数也不需要调整；然后我们发现，除了我们该做的工作（例如变更性工艺验证、修改文件记录等）之外，由于不管批量多大，压片机调节设备所使用的料和最终残余的料的量是不变的，那么原来我这一步的收率标准可能是94%到98%，现在我可能达不到94%了，在没有修订这个标准之前，我做下去一定是偏差，那么你要做就得选择接受这样的一个“计划偏差”了。当然计划偏差并不一定需要一定有一个计划偏差的申请，你一样可以在变更中予以说明，没有必要必须再单独申请个偏差调查表。偏差也是一样的道理，并不一定用“偏差调查表”这类的表格才行，这个下面我会提到。 偏差调查还有一个小的分类，就是原因明确的和原因需要调查的。所谓原因明确的，就是那些已知原因，例如停电停水停汽；或者已经预期的，例如计划偏差。对于原因明确的偏差，有很多种情况我们可以设计成其它表格，例如“停电评估表”呀、“恒温恒湿箱温度超标评估表”呀、“设备维修评估表”等等。名字并不重要，重要的是它应具有流程相对固定、且具有偏差评估功能和CA的作为的性质，就有点类似于OOS调查表的调查功能，里面要涉及可能受影响的产品、数据评估（这种评估应有预先设计的标准或验证来支持）、产品/设备处理方法等内容，并且必须要有质量部门的批准（但不一定是QP或质量负责人）。建议这种只适用于常规性的不能左右的事件，对于能够通过PA来避免的偶然事件，建议还是按照偏差来处理。 下面说一下偏差分级。按照GMP的要求，偏差应根据对产品质量影响的风险来分级，一般分为微小、重大和关键（也可以用其他形式来说，我只是习惯欧美缺陷的分级方式，包括变更分级的称呼我也是这个习惯）。从GMP的角度来说，这是一种风险程度，根据级别的不同，调查的程度也会有差异，起决定性的人员在有的企业可能会有差异（比如说在我过去的企业被评为微小的偏差我是看不到的，但有时我恰恰觉得这件事我应该知道，而且应该放大），甚至没有相应的PA。在我看来，除了那些走固定格式的（上面提到的）和那些算不上的（比如写错纠正），在QA还没有足够强大的所有人员都能够很充分理解的情况下，分级不是什么好事情，按照最高要求在某种程度上来说是更好的。当然这并不是否认分级的作用，分级最起码代表着重视程度，一个好的质量管理体系，CAPA有效性是非常关键的，用圣人的话说，君子不二过，对于质量管理来说，CAPA的有效性就是能够避免类似的偏差再次发生，那么一旦类似的偏差再次发生，就证明了你CAPA的有效性出了问题，这时你的偏差虽然是同样的影响，但在评估时应对其进行升级，以表明你的重视程度，以让你制定出更有效的CAPA。同类偏差重复出现和CAPA有效性是欧美GMP检查的一个重要检查点。 下面开始说偏差调查的流程。 1）首先说偏差是由谁来申请。偏差与变更在这一点上有点差别，变更是发起部门来申请，而偏差应该是谁发现谁申请，比如QA在现场或在审核时发现生产方面的偏差，这时就应当由QA来申请偏差调查，即使里面所有的调查内容都是生产的。 当偏差发现后，相关人员应填写偏差调查表并即时通知相关部门负责人（必要时通知相关QA），部门负责人（必要时和QA）制定紧急措施（比如停机待命等），然后向QA偏差负责人申请调查编号（顺便单提一句，偏差调查表与变更控制表等一样，每一个调查要有一个唯一的编号（最好是流水的）和一个简单的Title，这是为了便于追溯、查找和统计。国内一些老的企业没有这些，丢了几个可能都不知道）。很多企业在此处开始进行偏差分级，我认为不妥，毕竟原因和可能受到的影响都没有调查。 有很多人问我，这个偏差调查表怎么填？我就说，其实很简单，你只需要填写偏差的发现，就像你小时候写记叙文，要有六要素，时间、地点、人物、起因、经过、结果。你写偏差发现就要表述出来，你（Who）在什么时间（When）、什么地方（Where）、在干什么事的时候（Why）、发现了什么（What）、违背了什么（How），顶多再把你们领导的紧急处理意见写出来（领导有的不自己写），描述清楚你的责任就完了，至于说调查是否需要你那是另外的事情。不恰当的例子，就是你发现了一启案件，去公安局，录笔供应该也就是这些内容（当然我没去过，想像中的啊{:soso_e110:}）。 2）然后，QA和相关部门就要制定偏差原因的调查分析和调查方案了（必要时要有方案，而且可能还是方案1、报告1、方案2、报告2、方案3…），这里面既要调查直接原因，也要调查根本原因。直接原因就是导致偏差发生的现象，根本原因就是导致偏差发生的本质。比如说生产人员投错料了，这是直接原因；那么根本原因呢——为什么会投错料了？我把羟丙甲纤维素当成了羟丙纤维素了——为什么会把A当成了B？因为他们两个汉字只差一个字，而且那么长，容易看混——你们不是还有物料编码吗，为什么不同时看物料编码？物料桶签/领料指令上没有物料编码。这就是根本原因了，人的问题是主观原因，没有带物料编码的内控标签是客观原因，很多问题不是简单地靠嘴上说的培训就能够避免的，额外的必要的措施也是应该的。当然可能还有另外的因素也要调查，比如为什么发料人也会同时犯错。 3）找到了原因，我们下一步该做什么呢？这一步可能是很多企业容易被忽视的，当然也有可能是故意忽视的，因为这一部分的工作量比较大，就是可能受影响的产品和批次。千万不要把偏差想成是一次偶然的事件，有的时候可能是偶然，有的时候可能已经偶了N次了，只是你才发现而已，所以这一步的调查是非常必要而且关键的！还是继续上面的例子，你发现这次投错料了，那么你以前是否也有这种可能，把A投成B，也可能把B投成A。那么你调查的思路就要考虑，首先要把使用两种辅料生产的制剂品种清单拉出来，然后把两种辅料的所有使用记录和各个相关产品的所有批生产记录找出来，逐个核对用量和两个辅料的物料平衡（每个辅料的实际用量和理论投料量之间的关系），再找出可能受影响的产品和批次。 4）这时候QA和相关部门对偏差的影响进行评估和分级就是最合适的了，所有数据都摆在你面前，当然像上面的偏差是非常明确的关键偏差了，如果已经有销售那就很可怕了。当然并不是所有偏差都是那么严重，而且有的偏差到此时严重性仍还不好评估，甚至可能还要借助一些额外的数据，比如额外的检测，例如水分、有关物质、F2、稳定性等等，那么QA可以首先给个指令先进行这部分的研究，然后等数据出来后再做评估和分级了。 这时可能有人会问，那我还能不能继续生产呀！这个我也不好说，这应该一个是Case by Case的事情，由你们QA根据评估结果来决定吧。 5）评估完了该干什么了？下决定了呗！调查不是目的，是手段；目的首先是解决问题，怎么解决？CA呗！在这里你要决定涉案的相关产品（也可能是设备等，但如果有产品相关则必须要考虑产品）怎么处理，是报废、待命、放行、还是返工，甚至有的是召回。这些指令执行完，理论上偏差就可以关闭了。偏差虽然关闭了，但相应的PA也必须要有，只不过可以另外单独有一个CAPA表格来继续，二者建立追溯关键就可以了（通过编号追溯，这就是前面说的编号的重要性）。有些企业将PA的部分也放在偏差调查的表格里面，这没有对错，看你怎么去规定。我个人不喜欢这样，主要是由于一般PA的周期相对都比较长，放在偏差调查表里面会影响偏差关闭的时间，因为偏差调查一般都会规定一个时限（比如说一个月）；而且一旦涉及到中间产品/产品可以放行，那么一般企业都会要求将偏差调查报告复印件放在放行记录里，以利于放行审核，这时偏差没有关闭看起来还是很别扭的，虽然没有行或不行的规定。 下面的流程不说了，各公司都有自己的存档方式，只要保证不丢就行了。要注意的是，对于CAPA要有有效性评价，至于怎么评价，留到写CAPA时再说吧。
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发表于 2014-8-30 14:09:40
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