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本帖最后由 巴西木 于 2014-8-27 17:01 编辑
酝酿了一段时间了，过去一直写QC和研发的内容，让大家都以为我只会做QC，写点东西送给那些把我作为“QC专家”的朋友和同道的QA朋友。可能内容不会像QC那么深刻，但我尽可能能通过我的语言表达我的意思，当然这也不见得所有我所说的东西在每个检查员手里都被认可（相信世界上谁也不敢这么说，尤其在国内），大家觉得说得对就给个赞。
熟悉我的人都知道，我很少像一些专家那样引经据典，把一些法规条文、指南等摆出来，来去说明怎么怎么着，我更多的对法规的理解和对过去工作的总结，希望你不要总问我出处，出处是我的脑袋，你觉得有理你就接受，你觉得不能接受想扔臭鸡蛋你就扔。
就我的理解，所谓变更控制，就是指那些任何可能对质量产生或潜在生产影响的变化都需要进行控制。其核心内容是控制，也就是说质量体系内的一个事物从无到有、从生到死，都应尽在掌握中，至于说怎么控制，我们后面再说。我们先来说变更，后面再说控制，毕竟先有变更后有控制。
从药品生产质量体系来说，人、机、料、法、环等环节任何地方的变化都可能会影响产品质量，理论上都可以认为是变更。这一点可能很多专家并不以为然，他们的观点是比如设备某一部件的更换可能并不属于变更。但在我看来，只能说这种变更不是在我们“变更控制”这个文件控制下而已，并不是说就不是变更。
按照GMP和就我们通常所谓的变更而言，一般不包括人员和文件，也不包括上述所谓的小部件的变更。但事实上这些并未脱离质量控制体系，你所有的这些变化都要必须记录在案，只不过一些风评结果比较低甚至认为不需要进行风评而已；还有的一些是通过其他表格来表现出来，例如文件变更、设备维修、职务任命与职责培训等。
所以在一个培训效果不是很强，其他部门意识还不是很强的情况下，质量部门有必要把所有的变更都控制在一个变更体系下，以便所有的变更都可以得到适当地控制。所谓适当是指变更的级别（也就是可能对质量潜在产生影响的程度）。在体系完善并能够得以很好地控制的情况下，再把一些基本上甚至不计入微小变更的内容，例如文件变更、设备小部件的变更等从一个文件（变更控制文件）转移到另一个文件中去，以最大程度地提高工作效率，毕竟控制周期可能对一个企业是非常重要的。
下面说一下变更分级。大家都知道，按照新版GMP的要求，变更应分为三级，微小、重大和关键（也可以使用其他称呼），而往往QA在对某一项变更怎么分级很难确定。其实有个相对比较简单的办法，就是你在你的文件中列出一个表格，把各种可能的变更情况都给列出来，再附加以可能的分级标准，而这个标准一个简单的办法可以参照SUPAC指南（中国也有《已上市药学药品变更技术指导原则》之类的官方指南，以及《药品注册管理办法》关于补充申请的列表），一个一个对应起来，走官方批准的为关键，官方备案的为重大，其他为微小。其他不在指南之内的变更再按照这种影响的原则也可以基本定下来，不好确定的就高不就低。发现不在列表中的变更情况以升级时再加进去，不断完善表格。这是变更控制管理的第一个Checklist。
与分级相对应的是分类。简单地说，变更根据持续性可以分为永久性变更和临时性变更。之前我对临时性变更这个概念不太感冒，但对计划偏差还是认可的相当，直到遇到了实际情况才发现“理论很丰满，现实很骨感”，有时计划没有变化快，在药品生产中，任何一种可能性都是存在的，单纯否定哪一种情况，可能会出现要么老板听你的不生产，要么你不听老板的你走人，要么你给他个合法身份——临时性变更。那么为什么要做临时性变更呢，道理很简单，我就一次性的，你让我变过来再变回去吗。比如我首次使用临时性变更是由于，我们一个产品工艺不太好，想做一些研究工作，于是想从一批颗粒中取出一部分用于研究，这一部分的量要在中试设备上能够使用，单独做一个颗粒生产也不值得，而取出这一部分颗粒后最起码会影响产品的收率，其他指标还不确定，而这种情况可是使用1-3批，明显使用永久性变更是不可能的，这时临时性变更就起到了很好地控制作用，你所有的风险评估和控制手段都可以在这个变更控制里得以实现。
变更该由什么时间发起？原则上说，变更应该由有需求计划时就应当发起。但很多情况下并不一定要求这样，很多前期工作并不一定需要放在变更里，例如物料第二供应商的初选、设备选型等工作都可以在变更申请前完成。换句话说，对于取消或中止可能性比较大的变更，申请时间点可以适当地延后到决定实施前来做，这样也会为URS/DQ的制定提供更多的参考信息。只是在提出变更申请时把前期的调研工作全部写到变更的相应说明中即可。对于在之前已经完成的工作，在相应的变更实施计划中写明已完成。
变更是由哪个部门提出？这是国内很多企业“困扰”QA的一个难题，其实道理很简单，哪个部门要求的哪个部门提出申请，对于来源于体系之外的，例如没有研发部门的新产品引入、外单位委托生产等。为什么说“困扰”QA呢，实际上就是国内很多企业很多部门明明是他们的职责，但不肯做（很现实）。QA千万不要什么事情都接过来，一是不是你的职责，你做了以后他们更不做了，二是很多技术方面的事情你可能不懂（QA不懂技术很正常，不丢脸）。那么你的职责除了很好地培训和要求外，要有很好地沟通，还要在各种放行中加入变更控制的索引和放行条件，这一方面是法规的要求，另一方面也是控制变更执行的一种手段。
变更控制真正比较困难和容易出现问题的不是风险评估，而是你制定的变更实施计划的完整性，如果所做计划不够完整可能就面临着失控的风险，那么也就失去了变更“控制”的意义。那么在这里就强烈建议你在文件中做出第二个Checklist，也就是针对各种不同各类的变更，例如物料变更（包括物料供应商）、设备设施变更、质量标准变更、处方和生产工艺变更（新产品可以是单独或放在这里）、生产场地变更（可以包括委托生产）等，做出不同的list，从机、料、法等角度分类设定不同小项，在做变更实施计划时进行逐项筛选。比如你变更一个API供应商，从机的角度你要考虑是否需要新的仪器设备以及相应的耗材（如果需要你也可以另起一个设备变更作为子变更来控制，当然在这个控制表中来控制也可以），从料的角度你要考虑供应商资质和审计、API晶型和生产工艺，从法的角度你要考虑批准合格供应商、质量标准和检验方法、方法验证、工艺验证、稳定性考察、F2、补充申请、产品放行等内容。当然，我在这里说得并不全，所以有必要把每种可能需要做的情况都列出来，每次有变更时都附一张这个清单作为附件，以确保该做的事情都做了，必要时及时升级这个清单，以确保新出现的之前没有受到控制的工作在今后能够得到控制。
变更实施计划在提出后，各相关部门负责人有必要在一起确认相关的负责人和完成时限。一般来说，负责人很容易指定，难的是时限，这往往会遇到两种情况，一是三拍（领导拍脑袋给你时限，负责人或部门领导拍胸脯说保证按照完成任务，最后没完成就拍大腿），二是我不说（你定的时间没完成不是我的事），最后往往的妥协结果是几乎所有的行动计划只有负责人没有完成时限（表格里空着），这也是计划难以控制和追踪的一个主要原因。其实从没有哪个法规里说你永远不能超出规定的时限完成计划或必须完成，你只要给出合理的解释，一可以申请延期，二可以申请变更计划甚至取消相应的计划，只要时合理的可行的。
对于QA变更控制管理人员的一个很重要的职责就是对于变更实施计划的追踪。你应该建立一个计划追踪表，定期进行计划进展的追踪。一个变更可能涉及几十个甚至上百个变更计划，你应该根据计划的周期设计一个合理的追踪时间点，例如每天、一周或一个月，当然这个表格可以并不需要受控，只是为了了解变更计划的实施进展情况，最起码可以避免你到了规定完成的期限，你去问负责人，人一拍大腿说“哦，我忘了”。
变更并不是一定需要将之实施到底的，必要的时候也可以选择申请中止或取消变更。例如你计划变更的API供应商，检测发现其晶型与你原供应商的不同，这时选择该供应商的风险或成本可能会比较高，你可能就会申请中止该变更。
另外，简单提一下，包括变更控制表格和其他质量管理体系在内的其他表格都应该受控，而且对于这种表格，除了版本受控外，每个变更都应有一个唯一的编号，如果有子变更，二者还应有关联链接。除此之外，最好还要给每个变更起个“小名”，能够高度概括你要变更的内容，以利于追踪和审计。
即使是变更所管辖的范围之类，也并不是说一定要使用变更控制表格，很多简单的变更控制在偏差、CAPA表格中也可以做出简单的指令，这时就没有必要再另外申请一个变更控制表格，再与偏差/CAPA相关联了。
除了变更控制表格外，再简单说一下变更与文件变更和设备部件变更/维修的关系。
对于文件变更，只有那些不涉及具体标准、参数、原则的，基本上是纯文字才能走文件变更，否则应走变更控制体系。例如一个质量标准文件变更，可以作为一个API增加供应商变更的“子变更”，但哪怕只是药典版本的变更，对于质量标准来说都不只是文件变更，而应在变更控制的管理范围内。
对于设备部件变更/维修，可以单独给予一个受控的表格，上面有简单的“风评”：是否会对产品质量可能产生影响，涉及到哪些产品，是否需要做设备确认，需要做哪些确认/验证，勾选加部分手写即可，再有相应的不同级别的QA来确认即可。 | 
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发表于 2014-8-27 00:05:50
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