OOS及OOT结果的复验次数

大葱一根

当实验室调查和生产调查都没有发现assignable cause的时候，通常都要怎么办？
一个是继续转回QC调查？如果还调查不出来，那就成死循环了，这样的OOS规程会被审计官挑战，无法解释。
另外的方法是，允许拿原样（original sample）复验，当然，原样不够的时候，允许重新取样。这里面，就会产生两个问题：
1.复验的次数，官方的OOS指南都说规定的复验次数要有科学依据，FDA没有给出次数，MHRA说有的文件建议5/7/9次。那么道理在哪里？6次是否可以？大家的公司都是怎么规定的呢？
2.对于复验结果的评判标准，如果都合格，那么用RSD评价？指标是多少？如果不合格，怎么办，再转入对这个新不合格结果的OOS调查否？

欢迎大家讨论，赐教。

江浪才尽

一下这是我个人的观点：

第一阶段调查：实验室调查
这个调查的目的是确定和评估OOS测试结果的准确性。该阶段QC主管应及时与分析员共同完成调查，并将OOS结果调查表第一阶段的所有记录在第二天下班前交到QA。经过该调查后会得出OOS产生的原因有: 实验室发现已知错误（包括实验室计算错误和实验室分析错误）和实验室未发现错误（即OOS结果是由未知因素造成）造成。

调查内容：该阶段的调查内容包括以下但不局限以下内容：
a. QC主管与分析员讨论，确认分析员是否了解并执行了正确的操作规程。
b. 检查分析员获得的原始分析数据，包括色谱及光谱图等，检查不正常的或怀疑的信息。
c. 检查从原始数据到最后结果的计算和转换是否科学、适当、正确。如果仪器有自动计算功能，同时要检查是否有经过未授权的变更。
d. 检查用到的标准品、溶剂、试剂和其他的溶液是否符合质量控制标准。
e. 检查用到的仪器和设备的性能是否能符合要求。
f. 评估分析方法的适用性。

调查结果处理
a. 实验室计算错误（含填写错误）
OOS结果是由于计算错误（含填写错误）引起的，最初的不合格结果无效。则由分析员按照规定进行修改、重新计算数据。经QC主管复核和QA主管批准后，采用重新修正后的结果，OOS即关闭。如重新修正后的结果仍超出标准要求则进行第二阶段的调查。
b. 实验室分析错误（如未执行SOP、标准品和试剂操作有误或仪器异常等等）。
OOS结果是由于实验室分析错误引起的，最初的不合格结果无效。则由分析员进行原样重新检测。经QC主管复核并制订预防措施，经QA主管批准后，采用原样复验的结果，OOS即关闭。如原样复验的结果仍超出标准要求则按照最初分析出现OOS进行再次调查。
c. 实验室未发现错误（即OOS结果是由未知因素造成）: 当第一阶段的调查完成后，没有确定明显的实验室错误导致OOS结果，或测试结果显示是准确的。这时应进行4.3.2第二阶段的调查。



第二阶段调查：全面调查（生产工艺审核与附加的实验室测试）
通用要求
a．调查的目的是调查导致OOS结果的根本原因并采取适当的整改和预防措施，该阶段调查后如果是确认最初OOS的结果，即本批物料不能符合标准要求，则必需引入不合格品调查程序。
b. 对于稳定性考察样品出现的OOS结果，如果OOS结果在稳定性历史数据变化趋势内，且该产品已超过有效期或不合格结果为稳定性考察计划的一部分，则可不需要进行该阶段的调查，在完成第一阶段调查后由QC主管将不需进行第二阶段调查的意见记录在表格中QC主管填写栏中，经质量管理部批准后，即可报告结果。否则，应进行第二阶段的全面调查。
c. QC在完成OOS结果调查第一阶段实验室调查，没有确定明显的实验室错误导致OOS结果，或测试结果显示是准确的，则QC主管必须在24小时内通知质量管理部。所有的OOS结果调查应在发生之后的15个工作日内完成。

生产工艺审核及处理
a. 生产工艺审核仅适用于公司内部生产的产品，可以不包括从外单位供应商购进的原料、辅料、包装材料及稳定性试验产品等。
b. 生产工艺审核由质量管理部在第一阶段的调查完成后，没有确定明显的实验室错误导致OOS结果时负责组织完成。
c. 如果生产工艺审核阶段能够确定OOS结果，即有明显的生产过程差错或/并成功的从生产中找出了造成OOS结果的根本原因，OOS结果调查可以到此结束。即以最初的不合格结果为报告值，OOS即关闭。
d. 生产工艺审核结束后未发现错误，即生产工艺审核阶段没有发现造成OOS结果的根本原因则需进行4.3.2.3附加实验室测试。

附加的实验室测试及处理
a. 由另一经验和资质不低于最初分析员的分析员对原样进行复测。
b. 附加的实验室测试禁止重新取样测试，除非有下列情况：
b.a 当最初的样品量不够重新测试时，经QA批准可以重新取样，但取样的方法应与最初的方法一致。

b.b在第一阶段调查中，发现取样人员没有严格按照执行取样计划或是原样测定结果偏差大，原样不具有批代表性。
b.c 调查完成后如发现样品取样方法有缺陷，则须研究一个新的正确的取样方法，形成文件,复核并经质量管理部批准。
c. 复测结果与处理
c.a 如果测试结果仍不符合接受标准，则报告最初的OOS结果, OOS即关闭。
c.b 如果测试结果与最初分析员测试结果不一致，即重新检测的结果符合接受质量标准。那么附加的测试应继续，但是附加的测试应基于科学合理的原则（检测至符合规定的操作是不科学和不被允许的并且复验次数不能根据结果进行调整），需预先确定重新测试计划，计划应包括至少多于二名分析员及总共不小于7次的测试次数。测试计划应由QC主管根据出现OOS测试项目的方法性质进行制订，经质量管理部批准后，按照批准的计划实施测试。测试结束后，QC将所有测试相关的结果和记录均上交质量管理部，由质量管理部根据所有信息进行科学合理的判断。
c.c 科学合理的判断原则：在某些情况下，一系列的测试结果可以是分析过程的一部分。如果其中一些结果是OOS结果而有一些在标准之内而且所有结果都在该方法的变异范围之内，在没有能文件证明存在检验错误的情况下，合格的结果并不比失败的结果有更高的可信度。要应使用平均结果作为含量测定结果，所有的检验结果都必须符合标准。

415419117

关注，我始终不能明白如果OOS找不到原因但是复检合格了到底可以放还是不可以放{:soso_e100:}

xuxiaowen01

如果最初的检验结果超标没找到原因，并且已作过复试，将所有实验结果记录于调查报告，递交给质量负责人，在最终旅行时予以考虑。对于无菌实验，如果不能确定最初的超标是由于实验室错误而导致，则无菌实验不能复试，此批产品被拒收。

郝小琴

我的片面理解是，首先对自己的检验结果进行复验（所配试剂、样品不变），若合格的话，重新取一次检测，若合格，再请他人对重新取的样品进行检测，若合格就可以吧。

yuansoul

415419117 发表于 2014-6-17 08:34
关注，我始终不能明白如果OOS找不到原因但是复检合格了到底可以放还是不可以放

从gxp角度来说，牵强附会贯穿整个过程，其核心作用和功力远远超过风险评估。从科学角度来说，就是找死，因为总经理会把你按照0.5g加速度，32度抛物线让你从办公室迅速的退出。不要纠结了。该干啥干啥。

415419117

yuansoul 发表于 2014-6-17 09:42
从gxp角度来说，牵强附会贯穿整个过程，其核心作用和功力远远超过风险评估。从科学角度来说，就是找死，因 ...

火星人果然一语道破天机

大葱一根

江浪才尽 发表于 2014-6-17 10:32
一下这是我个人的观点：

第一阶段调查：实验室调查

感谢您的回复。

调查流程没有问题，我们也基本是相同的流程。

“需预先确定重新测试计划，计划应包括至少多于二名分析员及总共不小于7次的测试次数”，这一段话，7次的依据是什么，7个结果出来后评判的依据呢？

大葱一根

郝小琴 发表于 2014-6-17 09:37
我的片面理解是，首先对自己的检验结果进行复验（所配试剂、样品不变），若合格的话，重新取一次检测，若合 ...

这个处理过程不太合适，大多数审计官恐怕都会提出挑战的。
请参见7楼江郎才尽兄的回复。

大葱一根

xuxiaowen01 发表于 2014-6-17 09:12
如果最初的检验结果超标没找到原因，并且已作过复试，将所有实验结果记录于调查报告，递交给质量负责人，在 ...

赞成，还有细节问题：复试的次数和评判的指标怎么定？

大葱一根

415419117 发表于 2014-6-17 08:34
关注，我始终不能明白如果OOS找不到原因但是复检合格了到底可以放还是不可以放

一起关注~~~~~

郝小琴

大葱一根 发表于 2014-6-18 09:43
赞成，还有细节问题：复试的次数和评判的指标怎么定？

谢谢你的赞成

hongwei2000

次数太少没有代表性
肯定不行
没有找到根本原因
次数再多也不能推翻原来数据
风险依然存在
只是给放行人是否放行一个参数数据而已
FDA也明确
没有找到根本原因
原始数据必须要报

hongwei2000

郝小琴 发表于 2014-6-17 09:37
我的片面理解是，首先对自己的检验结果进行复验（所配试剂、样品不变），若合格的话，重新取一次检测，若合 ...

OOS不是合格论
比如你标准是98.0-102.0
原结果是97.0
复测是103.0
都是不合格
但明显是不一样的性质
97.9和98.1也是

郝小琴

hongwei2000 发表于 2014-6-18 14:35
OOS不是合格论
比如你标准是98.0-102.0
原结果是97.0

一样的是，超出标准

hongwei2000

郝小琴 发表于 2014-6-18 14:41
一样的是，超出标准

如果你认为是一样的
你的OOS出现的一定不少
而且大多数是人员操作的问题

郝小琴

hongwei2000 发表于 2014-6-18 14:45
如果你认为是一样的
你的OOS出现的一定不少
而且大多数是人员操作的问题

恩恩，你的分析是对的，很多；但也有供试品本身就超出我们所定标准

hongwei2000

郝小琴 发表于 2014-6-18 15:22
恩恩，你的分析是对的，很多；但也有供试品本身就超出我们所定标准

本身并不重要
重要的是我们的操作

郝小琴

hongwei2000 发表于 2014-6-18 15:23
本身并不重要
重要的是我们的操作

要熟悉SOP啊，持续培训及考核

红叶舞秋山

学习了，呵呵