【分享】新一代降血脂药将蜂拥而至

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第一代他汀类降血脂药已经成为流行性药物，在对抗血脂的战斗中成绩辉煌，但仍存在一些无法让人接受的缺陷。随着血脂代谢研究的深入，新一代单抗体降血脂药早就被国际医药大鳄拖涎许久，经过紧锣密鼓的1-3期临床研究，这些药物终于进入临床应用，希望能在当前世界范围内血脂代谢异常的时代发挥关键作用。
PCSK9基因属于蛋白酶K超家族成员中可分泌亚麻酶类，这种蛋白酶前体可以在内质网内自催化，发挥蛋白质转移酶功能。PCSK9在胆固醇平衡具有重要作用，作用机制是和低密度脂蛋白受体中的表皮生长因子样重复结构结合，诱导低密度脂蛋白受体的降解。通过减少低密度脂蛋白-C的代谢导致血液中低密度脂蛋白水平增加。
本周在华盛顿召开的心脏病美国大学年会上，关于PCSK9的消息尤其引人注意，这或许意味着临床纠正高血脂的治疗迎来新的时代，许多大型药物公司拿出了亮丽的临床研究数据，这种新的药物的分子目标就是PCSK9，就是人源化PCSK9抗体，这种抗体能降解PCSK9，从而提高低密度脂蛋白-C的代谢速度，达到纠正低密度脂蛋白增加的目的。研究数据发现，这种新药物治疗效果十分理想，尤其是和传统的他汀类降血脂药如立普妥联合应用效果更为理想。
人的血液中存在PCSK9，能限制肝从血液中摄取和代谢低密度脂蛋白，一些因为某些基因缺陷的人，血液中PCSK9水平含量很低于普通人，而这种人血液中低密度脂蛋白也很低。（问题是这种PCSK9基因难道是专门为制造麻烦来的？）
安进公司这次公布的临床研究数据表明，他们的抗体药evolocumab在901个患者为期1年的研究发现显著效果，胆固醇水平降低达到57%。该公司计划招募3万患者开展大规模临床验证。
赛诺菲和新泽西再生元制药公司联合研制的同类药物alirocumab的临床研究结果证明能将胆固醇降低接近50%，如和他汀类降血脂药联合使用则可以进一步降低75%。辉瑞公司开发的这类药物bococizumab和他汀类降血脂药联合使用可降低67%。
赛诺菲公司开发alirocumab药物的负责人Jay Edelberg认为，这种药物对那些不适合服用他汀类降血脂药或者遗传性高血脂患者具有特殊价值。
这些公司都在开展大规模临床试验，并将继续对药物副作用进行确定，另外将研究这一药物是否对患者心脏病危险具有实质性价值（这个更重要一些），如果不出现意外，安进公司将在年内申请新药许可，赛诺菲和再生元计划2015年提出申请。
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安进（Amgen）3月17日宣布，有关实验性抗体药物evolocumab（AMG145）的III期TESLA研究达到了研究的主要终点，12周时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平从基线下降的百分比，具有临床意义的统计学显著差异。该项研究的详细数据将提交至未来的科学会议。
Evolocumab是一种实验性全人源化单克隆抗体，能够抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型（PCSK9），PCSK9是一种蛋白，可降低肝脏从血液中清除LDL-C的能力。目前，辉瑞、Regeneron和赛诺菲正和安进在PCSK9抑制剂项目上展开激烈竞争。
TESLA是一项2部分II/III期研究，调查了evolocumab用于纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的安全性、耐受性和疗效。HoFH是一种罕见而严重的遗传性疾病，特点是在早期便呈现严重高水平的LDL-C。
II期TESLA是一项12周、开放标签、单组、多中心的TESLA部分研究，在8例接受稳定剂量他汀类药物治疗的HoFH患者中开展。研究中，患者每月接受1次evolocumab（420mg）皮下注射，最少治疗12周，主要终点是12周时LDL-C水平从基线下降的百分比。该项研究的积极数据已提交至2013年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）会议。
III期TESLA是一项12周、双盲、随机、安慰剂对照、多中心的TESLA部分研究，在49例正接受稳定剂量他汀类药物和其他降脂药治疗的成人和青少年（12-18岁）HoFH患者中开展，调查了evolocumab相对于安慰剂的安全性、耐受性和疗效。研究中，患者随机接受每月1次evolocumab（420mg）皮下注射或安慰剂。主要终点是12周时LDL-C水平从基线下降的百分比。
该项研究中，安全性在各治疗组平衡。最常见的不良事件是上呼吸道感染、流行性感冒、肠胃炎和鼻咽炎。
升高的LDL-C水平，是公认的心血管疾病的主要危险因素。HoFH是一种罕见严重遗传性疾病，在早期便能导致高水平的LDL-C，该病发病率约为百万分之一。
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