2013年肿瘤临床研究进展特别报告【转】

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血液、淋巴系统癌症
血液、淋巴系统癌症包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤，白血病分成四种，即急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性粒细胞白血病（AML）、慢性粒细胞白血病（CML），淋巴瘤则有霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）两种，2013年的临床进展如下：

1. 依鲁替尼在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤上表现出很好的治疗效果
依鲁替尼（ibrutinib）是一种共价BTK抑制剂，目前已获得FDA的突破性药物资格，并获批用于治疗套细胞淋巴瘤（一种罕见的NHL）。两项临床试验评价了依鲁替尼：

在针对CLL的临床试验中，85例化疗后复发的患者分成420 mg组、840 mg组，两组总应答率均为71%，随访26个月时总生存率为83%，无进展生存率为75%。
Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 32-42.

在针对MCL的临床试验中，111例复发型或难治型患者每天口服560 mg依鲁替尼后，总应答率为68%（21%完全应答+47%部分应答），中位无进展生存期为13.9个月，中位持续应答时间为17.5个月，18个月总生存率为58%。
Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 507-516.

2. 发现新的癌基因可能促进白血病个性化医疗
在27例慢性中性粒细胞白血病（CNL）、非典型慢性粒细胞白血病（Bcr-Abl阴性）患者中，17例（53%）存在CSF3R激活突变，活化下游SRC family-TNK2或JAK激酶。一例CSF3R突变、JAK激活的CNL患者经JAK1/2抑制剂ruxolitinib治疗后，有显著的临床改善。这一发现意味着未来CSF3R诊断可能广泛用于临床，而针对CSF3R阳性白血病患者也会有相应的靶向药物。
Ref: N Engl J Med. 2013, 368, 1781-1790.

3. CAR修饰T细胞在小规模临床试验中显示有效
近年科学家开发出了一种新的免疫疗法，即CAR修饰T细胞（chimeric antigen receptor-modified T cell）。其原理是取患者自身T细胞，在实验室引入嵌合抗原受体CD28/CD3ζ，该受体能特异性识别癌细胞表面的抗原CD19，然后将修饰后的T细胞打回患者体内，这样T细胞就能找出并摧毁癌细胞。

目前该疗法已在5例成人、2例儿童复发型难治型B细胞急性淋巴细胞白血病患者试验，显示能够体内杀死复发型癌细胞，但同时也观察到了严重的细胞因子释放增加，需要联用依那西普、托珠单抗降低细胞因子毒性。
Ref: (a) Sci Transl Med. 2013, 5, 177ra38; (b) N Engl J Med. 2013, 368, 1509-1518.

4. 脐带血干细胞移植新方法
血液干细胞移植是多种高风险血癌的标准疗法，干细胞来源是骨髓或者亲缘供体外周血，如果没有合适的亲缘供体，也采用非亲缘供体的脐带血。然而脐带血中含有的干细胞较少，而且有许多移植导致的并发症，医疗费用也很高，最近的一项研究有望提升脐带血干细胞移植效率。传统的脐带血干细胞移植是2个单位的脐带血，研究人员将其中一个单位的脐带血在体外与间充质细胞（mesenchymal-cell）共同培养扩增，结果发现新方法每kg体重获得的总有核细胞量、CD34+细胞数量分别为8.34×10^7、1.81×10^6，均高于传统方法。新方法与传统方法相比，中性白细胞植入（neutrophil engraftment）时间分别为15天、24天，血小板植入（platelet engraftment）时间分别为42天、49天，第26天时中性白细胞植入的累积发生率（cumulative incidence）分别为88%、53%，第60天时血小板植入的累积发生率分别为71%、31%，这些结果表明新方法更快、更有效。
Ref: N Engl J Med. 2012, 367, 2305-2315.

5. 两个慢性粒细胞白血病新药
2012年10月，FDA批准了高三尖杉酯碱（商品名Synribo）用于治疗酪氨酸激酶抑制剂无效的慢性粒细胞白血病，该药对慢性期的CML应答率为18.4%，对加速期的CML应答率为14.3%。（PS：从Synribo可以看出，FDA不在乎数据有多难看，但要求数据可信且能够证明确切临床价值，FDA对植物药的态度基本也是这样。）

2012年12月，FDA批准了ponatinib（商品名Iclusig）用于治疗耐药型慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病。2013年10月，该药的心血管毒性引起恐慌，使用2年的心血管风险大于使用1年的结果，但该药最终并没有撤市，只是限制使用。

6. 治疗多发性骨髓瘤的新药泊马度胺
2013年2月，FDA批准Celgene的泊马度胺（商品名Pomalyst）用于治疗来那度胺、硼替佐米无效的多发性骨髓瘤。在这一多中心随机开放标签临床试验中，221名其他药物无效的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者被随机分成两组，其中一组单独使用Pomalyst，另一组使用Pomalyst和低剂量地塞米松，单独使用Pomalyst组的客观应答率为7.4%，联合使用Pomalyst和低剂量地塞米松组的客观应答率为29.2 %，中位应答时间为7.4个月。

7. 来那度胺新增适应症用于套细胞淋巴瘤
2013年6月，FDA批准来那度胺增加适应症，用于其它药物效果不佳的套细胞淋巴瘤，该药之前还用于骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤。一项多中心、单组、开放标签临床试验评价了该药的安全性和有效性，134例患者参与这一试验，所有患者之前都接受过硼替佐米（bortezomib）的治疗，60%的患者硼替佐米治疗效果不佳。试验结果显示，来那度胺治疗后的总应答率为26%，完全应答率为7%，持续应答时间为16.6个月。

乳腺癌
美国女性乳腺癌的发病率在所有癌症中居第一位，死亡率仅次于肺癌居第二位，这在中国也一样，2013年的临床进展如下：

1. 长期使用他莫昔芬显著降低乳腺癌复发及死亡风险
早期ER阳性乳腺癌在手术后一般使用他莫昔芬降低复发及死亡风险，最近的两项大规模临床试验表明服用10年他莫昔芬比现在推荐的服用5年效果更好。在ATLAS试验中，对于ER阳性乳腺癌患者，10年他莫昔芬组、5年他莫昔芬组的复发率分别为617/3428、711/3418，乳腺癌死亡率分别为331/3428、397/3418，总死亡率分别为639/3428、722/3418。需要注意的是，对于ER阴性乳腺癌，他莫昔芬无效。
Ref: Lancet. 2013, 381, 805-816.


在aTTom试验中，6953患者参与试验，其中2755例ER阳性，另外4198例大约80%为ER阳性。10年他莫昔芬组、5年他莫昔芬组的复发率分别为580/3468、672/3485，乳腺癌死亡率分别为392/3468、443/3485，总死亡率分别为849/3468、910/3485。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:6s (suppl; abstr 5)

2. 紫杉醇单周疗法优于双周疗法
紫杉醇是乳腺癌术后的常用辅助药物，一项临床试验比较了单周低剂量与双周高剂量两种给药方法，结果显示单周疗法优于双周疗法。单周疗法、双周疗法的5年无进展生存率分别为82%、81%，在过敏反应（14% vs 6%）、白细胞减少症（1% vs 6%）、皮肤病（3% vs 0.1%）、肌骨疼痛（11% vs 3%）、周围神经病变（17% vs 10%）等副作用上有差异，总体来说单周疗法优于双周疗法，但单周疗法的白细胞计数减少有点出乎意料。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:51s (suppl; abstr CRA1008)

3. FDA批准T-DM1用于HER2阳性转移性乳腺癌
2013年2月，FDA批准Genentech的抗体偶联药物T-DM1（商品名Kadcyla）用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，这成为继曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼之后的第四个HER2阳性乳腺癌靶向药物。在一项多中心随机开放标签临床试验中，991名患者被分成两组，一组接受T-DM1治疗，另一组联合拉帕替尼+卡培他滨治疗，结果显示T-DM1组的中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为30.9个月，而拉帕替尼和卡培他滨治疗组的中位无进展生存期为6.4个月，中位总生存期为25.1个月。

中枢神经系统肿瘤
中枢神经系统肿瘤包括大脑、脊髓等部位的肿瘤，2013年的临床进展如下：

1. 新靶点IDH1引领神经胶质瘤靶向药物研发
多种肿瘤特别是神经胶质瘤（glioma）、急性粒细胞白血病（AML）存在异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）基因突变，改变正常基因表达谱，阻止神经胶质瘤的分化，最终导致肿瘤。最近Science报道了突变型IDH1抑制剂AGI-5198的临床前研究，该药能损伤IDH1突变型细胞，但对IDH1野生型细胞无影响，这表明突变型IDH1具有可靶点性。
Ref: Science. 2013, 340(6132), 626-630.

2. 基因组分析揭秘非NF2突变型脑膜瘤
脑膜瘤（meningioma）是一种常见的脑瘤，大约一半的脑膜瘤与NF2 (neurofibromin 2)突变有关，但非NF2突变型脑膜瘤仍然是个谜。最近的基因组分析揭示了非NF2突变型脑膜瘤的四个嫌疑基因，分别是TRAF7、KLF4、AKT1、SMO。TRAF7是一种凋亡相关的E3泛素连接酶，大约1/4的脑膜瘤存在TRAF7突变；KLF4是一种转录因子，与细胞全能性有关，存在常见的K409Q复发突变；AKT1突变会激活PI3K信号通路；SMO突变则会激活Hedgehog信号通路，大约5%的非NF2突变型脑膜瘤存在SMO突变。
Ref: Science. 2013, 339(6123), 1077-1080.

3. 分子病理学研究帮助胶质母细胞瘤分型
胶质母细胞瘤（glioblastoma）是一种毁灭性的恶性脑瘤，确诊后5年存活率不足10%。最近的研究根据H3F3A（编码组蛋白H3.3）、IDH1突变情况将胶质母细胞瘤分成6个亚型，各个亚型DNA甲基化形式不同，儿童、成人病理机制也不同。
Ref: Cancer Cell. 2012, 22, 425-437.

4. 两项临床试验证明1p/19q共丢失型少突胶质细胞瘤可以放化疗联用
间变性少突神经胶质细胞瘤（anaplastic oligodendrogliomas）是神经胶质瘤的一个小分支，对于1p/19q共丢失的患者，化疗有不错的效果，但未知的是化疗能否与放疗联用延长总生存期，最近的两项临床研究给出了答案。

在RTOG9402试验中，291例患者分成PCV+RT组、单纯RT组（PVC=丙卡巴肼+洛莫司丁+长春新碱，RT=放疗），对于1p/19q共丢失型患者，总生存期分别为14.7年、7.3年；对于非1p/19q共丢失型患者，总生存期分别为2.6年、2.7年。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31, 337-343.

在另一项临床试验中，368例患者分成PCV+RT组、单纯RT组，截至论文发表已随访140个月，两组总生存期分别为42.3个月、30.6个月，对于80例1p/19q共丢失型患者，单纯RT组总生存期为112个月，PCV+RT组总生存期数据尚未拿到，但显然由于单纯放疗。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31, 344-350.

消化系统癌症
消化系统癌症包括食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、胆道癌、小肠癌、阑尾癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌，在中国胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌在发病率上分居第2-5名（肺癌在哪都是第一，中国成为全球第一大吃货，果然是有代价的），2013年的临床进展如下：

1. 奥曲肽对神经内分泌肿瘤（罕见）有效
2009年研究人员报道PROMID试验，对于神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor）患者，奥曲肽组、安慰剂组的无进展生存期分别为14.3个月、6个月，治疗6个月后病情稳定的患者数分别为66.7%、37.2%。2013年公布了PROMID试验的总生存期数据，安慰剂组总生存期为84个月，截止发稿尚未拿到奥曲肽组总生存期数据，也就是说治疗组的总生存期超过了84个月。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:250s (suppl; abstr 4030).

2. 卡培他滨+贝伐单抗用于转移性结直肠癌的维持治疗
化疗+贝伐单抗是转移性结直肠癌的一线疗法，但在最优方案的选择上有较大争议，Dutch结直肠癌研究人员2013年公布了CAIRO3试验的研究结果。558例经CAPOX-B（卡培他滨+奥沙利铂+贝伐单抗）治疗后病情稳定的患者分成观察组（A）、卡培他滨+贝伐单抗维持治疗组（B），首次进展时间分别为4.1个月、7.4个月，首次进展后72%的A组患者、44%的B组患者继续用CAPOX-B治疗，第二次进展时间均为10.4个月，A组、B组中位总生存期分别为17.9个月、21.7个月。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:205s (suppl; abstr 3502).

3. 帕尼单抗对NRAS突变型结直肠癌无益
帕尼单抗（panitumumab，商品名Vectibix）是一种EGFR单抗，被FDA批准用于转移性结直肠癌，但不用于KRAS突变型患者。最近的临床研究显示，NRAS突变同样也会影响帕尼单抗的疗效，相比于单纯化疗，帕尼单抗+化疗在总生存期上更短。因此文章建议在接受帕尼单抗治疗前，应当进行KRAS突变、NRAS突变两项检测，避免浪费资源且耽误治疗。据统计，大约40%的患者有KRAS突变，10%的患者有NRAS突变。
Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 1023-1034.

4. FDA批准胰腺癌新疗法
50%以上的胰腺癌患者确诊时已经是晚期，该病的死亡率非常高（美国排名第4），5年生存率不足2%。2013年9月，FDA扩大Abraxane（注射用白蛋白结合紫杉醇纳米粒混悬液）的适应症，联合吉西他滨用于晚期转移性胰腺癌。一项国际多中心、开放标签临床试验中，861例患者按1:1随机分成Abraxane+吉西他滨组、单用吉西他滨组，中位总生存期分别为8.5个月、6.7个月，中位无进展生存期分别为5.5个月、3.7个月，总应答率分别为99%、31%。

5. S-1在胰腺癌辅助化疗上优于吉西他滨
2013年日本报道了S-1（中国商品名替吉奥）辅助治疗胰腺癌的III期临床数据，378例手术后的患者分成吉西他滨组、S-1组，2年生存率分别为53%、70%，2年无复发生存率分别为29%、49%。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31: 244s (suppl; abstr 4008).

泌尿生殖系统癌症
泌尿生殖系统癌症包括前列腺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、输尿管癌、尿道癌，在美国前列腺癌是男性第二大癌症，但在中国前列腺癌还不如肾癌、膀胱癌死亡率高，2013年的临床进展如下：

1. 卡博替尼对晚期转移性前列腺癌效果很好
卡博替尼（cabozantinib）是一种c-Met/VEGFR2抑制剂，2012年获批用于甲状腺髓样癌，2013年2月公布了治疗晚期前列腺癌的II期临床试验结果。171例去势抵抗前列腺癌患者纳入研究，经12周卡博替尼治疗后总应答率为5%，75%的患者病情稳定，其中31例病情稳定的患者分成卡博替尼组、安慰剂组继续研究，无进展生存期分别为23.9周、5.9周。在治疗前，149例患者有骨转移迹象，治疗后68%的患者骨瘤缩小，12%的患者骨瘤消失，67%的患者骨疼痛减少，56%的患者减少或停止使用镇痛药，70%的患者软组织瘤缩小。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31, 412-419.

2. 最新研究揭示前列腺癌去势抵抗机制
雄激素是前列腺癌的驱动力，雄激素剥夺疗法（去势）是治疗前列腺癌的常规疗法，但许多患者最终发展成去势抵抗前列腺癌（CRPC）。最近科研人员用数百只基因工程小鼠模型做去势治疗，联合CT-PET、MRI，以及基因、分子、病理学分析，最终鉴定XAF1、XIAP、SRD5A1三个基因为CRPC的标志。更重要的是，用靶向药物联合阻断XIAP、SRD5A1、雄激素受体三条信号通路，成功实现去势抵抗的逆转。
Ref: Nat Genet. 2013, 45, 747-755.

3. 帕唑帕尼、舒尼替尼治疗肾癌疗效相当但舒尼替尼副作用更严重
舒尼替尼、帕唑帕尼两种PDGFR/VEGFR抑制剂分别于2006年、2009年被FDA批准用于肾细胞癌，最近研究人员公布了两种药物的对比试验结果。1110例转移性肾细胞癌患者分成舒尼替尼组、帕唑帕尼组，无进展生存期分别为9.5个月、8.4个月，总生存期分别为29.3个月、28.4个月。两种药物疗效相当，但在副作用上，舒尼替尼更加严重，如疲乏（63% vs 55%）、手足综合症（50% vs 29%）、血小板减少（78% vs 41%）、ALT升高（60% vs 43%）。
Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 722-731.

4. anti-PDL1单抗有望治疗晚期肾细胞癌
Genentech在ASCO2013年会上公布了anti-PDL1单抗MPDL3280A治疗转移性肾细胞癌的I期临床结果，53例患者接受了3 (n=2)、10 (n=12)、15 (n=18)、20 mg/kg (n=21)四个剂量MPDL3280A的治疗，这些患者中57%曾接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗，37%曾接受过抗血管生成疗法，所有剂量组均观察到肿瘤缩小，50%的患者无进展生存期在24周以上。
Ref: J Clin Oncol. 2013 31: 391s (suppl; abstr 5026).

5. FDA批准两个去势抵抗前列腺癌新药
2012年12月，FDA批准醋酸阿比特龙（商品名Zytiga）联合波尼松治疗去势抵抗前列腺癌，之前FDA曾批准该药用于多西他赛治疗失败的患者。批准该药作为一线药物是基于一项最新的临床试验，1088例既往未接受化疗的患者分成醋酸阿比特龙+波尼松组、安慰剂+波尼松组，总生存期分别为35.3个月、30.1个月。
2013年5月，FDA批准氯化镭-223（商品名Xofigo）用于治疗晚期骨转移型去势抵抗前列腺癌，该药利用了镭离子与钙离子向骨聚集的相似性。在随机双盲安慰剂对照的III期临床中，809例患者按2:1随机分成Xofigo组和安慰剂组，所有患者给予最佳标准护理。结果显示，Xofigo组生存期为14.9个月，安慰剂组为11.3个月。

妇科恶性肿瘤
妇科恶性肿瘤包括宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、阴道癌、阴户癌，中国宫颈癌、子宫癌、卵巢癌的死亡率不算低（三者合起来与乳腺癌相当），2013年的临床进展如下：

1. 司美替尼有治疗上皮性卵巢癌潜力
司美替尼（selumetinib）是一种MEK1/2抑制剂，2013年公布了II期临床试验结果。52例复发型低度恶性卵巢癌或腹膜癌患者接受司美替尼治疗后，8例患者有客观应答，其中1例为完全应答，7例为部分应答。
Ref: Lancet Oncol. 2013, 14, 134-140.

2. 贝伐单抗对晚期宫颈癌有效
宫颈癌在发达国家通常能早期确诊，手术治疗有很好的疗效，如果是晚期宫颈癌，总生存期则大约只有1年。ASCO2013年会首次报道贝伐单抗对复发型转移性宫颈癌有效，III期临床试验中552例患者分成单纯化疗组、化疗+贝伐单抗组，应答率分别为36%、48%，总生存期分别为13.3个月、17个月。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:6s (suppl; abstr 3).

儿科恶性肿瘤
儿科恶性肿瘤不常见，却是导致14岁以下儿童死亡的一个主要原因，1950s该类肿瘤的治愈率不足10%，现在治愈率达到了80%，2013年的临床进展如下：

1. CAR修饰T细胞对儿童复发型急性淋巴细胞白血病有效
如之前所述，取患者自身T细胞，在实验室引入嵌合抗原受体CD28/CD3ζ，该受体能特异性识别癌细胞表面的抗原CD19，然后将修饰后的T细胞打回患者体内，从而杀死癌细胞。在参与试验的2例复发型急性淋巴细胞白血病儿童中，1例经过11个月的治疗完全治愈，不再需要供体干细胞移植，另1例治疗2个月后复发。不管怎么说，CAR修饰T细胞是一种非常有潜力的治疗方法。
Ref: N Engl J Med. 2013, 368, 1509-1518.

2. ALK抑制剂克唑替尼对多种儿科癌症有效
ALK基因重排存在于多种肿瘤，包括间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、炎性肌纤维母细胞瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、小儿神经母细胞瘤。最近一项I期临床试验评价了克唑替尼对于儿童难治型实体瘤、间变性大细胞淋巴瘤的有效性和安全性，71例患者纳入试验，14例患者实现客观应答，其中9例完全应答，5例部分应答。
Ref: Lancet Oncol. 2013, 14, 472-480.

肺癌
肺癌包括非小细胞肺癌（鳞癌、腺癌、大细胞癌）、小细胞肺癌，是全球癌症之王，5年生存率为16%，主要致病因素是吸烟，但今年确诊的患者中80%从不吸烟或已放弃吸烟，2013年的临床进展如下：

1. 基因检测匹配靶向疗法延长总生存期一年
为了寻找最优靶向疗法，研究人员发明了Lung Cancer Mutation Consortium (LCMS)用于检测10种常见的致癌基因突变，包括KRAS、EGFR、HER2、BRAF、PIK3CA、AKT1、MEK1、NRAS等突变以及ALK重排、Met扩增。检测1007例肺腺癌患者，发现622例患者至少检测到一种基因突变，其中KRAS、EGFR突变率在20%以上，突变/重排/扩增率在1-10%的有ALK、BRAF、PIK3CA、Met、NRAS、HER2，MEK1、AKT1突变率均在1%以下。

对于检测到癌基因的264例患者使用靶向疗法，另外检测到癌基因的313例患者不使用靶向疗法，剩下361例未检测到癌基因的患者也未使用靶向疗法，三组总生存期分别为3.5年、2.4年、2.1年。这一试验证明2/3的肺腺癌患者通过检测基因、匹配靶向疗法，能够显著延长生存期。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:490s (suppl; abstr 8019).

2. 达拉非尼有望治疗BRAF V600E突变型非小细胞肺癌
达拉非尼（dabrafenib）是一种BRAF抑制剂，2013年5月被FDA批准用于BRAF V600E突变型黑色素瘤，该药对非小细胞肺癌的效果也不错。在II期临床试验BRF113928中，17例至少一线治疗失败的患者纳入研究，总应答率为54%，7例部分应答，1例病情稳定，其中两例患者持续应答时间达到29周、49周。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:488s (suppl; abstr 8009).

3. 致癌基因RET-ROS1筛选新策略
RET-ROS1基因融合，产生异常融合蛋白，促进肺腺癌细胞生长。筛选RET-ROS1融合的方法尚未确立，但最近了的两篇报道缩小了筛查范围，从未吸烟且未检测到其他致癌基因突变的患者最可能有RET-ROS1基因重排。
(a) J Clin Oncol. 2013, 31:492s (suppl; abstr 8024); (b) J Clin Oncol. 2013, 31:502s. (suppl 15s; abstr 8067).

4. FDA批准三种非小细胞癌一线疗法
2012年10月，FDA批准Abraxane（注射用白蛋白结合紫杉醇纳米粒混悬液）联合卡铂作为一线药物用于无法进行手术或放疗的晚期非小细胞癌患者。临床试验中，1052例患者分成Abraxane+卡铂组、紫杉醇+卡铂组，总应答率分别为33%、25%，中位持续应答时间分别为6.9个月、6.0个月。

2013年5月，FDA批准厄洛替尼作为一线药物治疗EGFR Del19或L858R突变型非小细胞肺癌。临床试验中，174例患者分成厄洛替尼组、常规化疗组，客观应答率分别为65%、16%，无进展生存期分别为10.4个月、5.2个月，总生存期分别为22.9个月、19.5个月。

2013年7月，FDA批准阿法替尼作为一线药物治疗EGFR Del19或L858R突变型非小细胞肺癌。345例患者按2:1分成阿法替尼组和常规化疗组，中位无进展生存期分别为11.1个月、6.9个月，总生存期分别为28.1个月、28.2个月。对264例患者的肿瘤样品进行了回顾分析，对于Del19突变型，中位无进展生存期分别为13.7个月、5.6个月；对于L858R突变型，中位无进展生存期分别为10.8个月、8.1个月；对于其他类型，中位无进展生存期分别为2.8个月、9.9个月。

头颈癌
头颈癌包括鼻腔癌、鼻窦癌、口腔癌、唇癌、唾液腺肿瘤、咽癌、喉癌、甲状腺癌等，70%的病例出现在发展中国家，2013年的临床进展如下：

1. 索拉非尼对甲状腺癌有效
分化型甲状腺癌占甲状腺癌的85%，大部分患者能够通过手术、放射性碘治愈，但有5-15%的晚期患者失败，目前尚无有效药物针对这类患者，最近索拉非尼显示出了一定疗效。在III期临床试验DECISION中，417例放射性碘无效的分化型甲状腺癌患者分成索拉非尼组、安慰剂组，中位无进展生存期分别为10.8个月、5.8个月。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:6s (suppl; abstr 4).

2. HPV阳性口咽癌患者不会将HPV传递给性伴侣
HPV感染被认为是口咽癌风险因子，许多人担心HPV会通过性活动（包括口交）传递，最新的临床研究证明不必担忧。研究人员研究了154例HPV阳性口咽癌患者及他们的83位伴侣，发现66%的患者在确诊时检测到HPV的DNA，但1年后只有7%的患者能检测到。伴侣中总HPV感染率为7.2%，女性伴侣HPV感染率为5%，这与文献报道的普通人群4%的感染率相差不大。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:370s (suppl; abstr CRA6031).

3. FDA批准卡博替尼用于甲状腺髓样癌
2012年11月，FDA批准卡博替尼用于转移性甲状腺髓样癌，临床试验中330例患者分成卡博替尼组、安慰剂组，无进展生存期分别为11.2个月、4.0个月，卡博替尼的持续应答时间为14.7个月。

黑色素瘤
恶性黑色素瘤是一种常见的致死性癌症，目前针对黑色素瘤的研究主要集中在BRAF信号通路的靶向药物、癌症免疫疗法两大块，2013年的临床进展如下：

1. FDA批准两个黑色素瘤靶向药物
2013年5月，FDA批准达拉非尼（BRAF抑制剂）、曲美替尼（MEK抑制剂）两个酪氨酸激酶抑制剂用于治疗BRAF基因突变型恶性黑色素瘤。大约一半的黑色素瘤存在BRAF突变，因此针对BRAF/MEK信号通路的靶向药物也率先上市。

达拉非尼的临床试验中，250例BRAF V600E阳性黑色素瘤患者按3:1分成达拉非尼组和达卡巴嗪组。结果显示，达拉非尼组中位无进展生存期为5.1个月，达卡巴嗪组中位无进展生存期为3.5个月。

曲美替尼的临床试验中，322例BRAF V600E或V600K阳性黑色素瘤患者按2:1分成曲美替尼组和常规化疗组。结果显示，曲美替尼组中位无进展生存期为4.8个月，常规化疗组中位无进展生存期为1.5个月。

达拉非尼与曲美替尼的另一大看点在于二者联用，I/II期临床数据显示，对于BARF抑制剂耐药型患者，应答率为9-15%，无进展生存期为3.6个月，对于非耐药型患者，应答率为63-76%，无进展生存期为9.4-10.8个月。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:549s (suppl; abstr 9005).

2. anti-PD1单抗点亮癌症免疫疗法
Nivolumab的I期临床研究纳入107例患者，分成0.1、0.3、1、3、10 mg/kg五个剂量组，总应答率为33%，总生存期为16.8个月。3 mg/kg组最优，应答率为41%，总生存期为20.3个月，选为III期临床剂量。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:549s (suppl; abstr CRA9006).

Lambrolizumab的I期临床研究纳入153例患者，48例患者曾接受过ipilimumab的治疗，各剂量组总应答率为38%，其中10 mg/kg/2 weeks组的应答率为52%，持续应答时间为11个月，无进展生存期超过7个月。
Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 134-144.

3. 两种癌症免疫疗法联用效果可能更好
T细胞有PD1、CTLA4两条抑制性信号通路，因此anti-PD1单抗、anti-CTLA4单抗联用效果可能更好。在ipilimumab+nivolumab联用的临床试验中，53例患者总应答率为40%，高剂量组应答率为53%，肿瘤缩小80%以上。
Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 122-133.

4. anti-PDL1单抗也有效
单独针对一个配体的anti-PDL1单抗MPDL3280A在I期临床试验中也有不错的表现，各剂量组总应答率为26%，开始治疗数天内即可看到疗效。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:550s (suppl; abstr 9010).

5. T-VEC可能比GM-CSF更好
T-VEC是一种HSV-1病毒，能够选择性在肿瘤内复制，产生GM-CSF增强免疫应答。III期临床试验中，436例患者分成T-VEC组、GM-CSF组，总应答率分别为26%、6%，完全应答率分别为11%、1%，持续应答率分别为16%、2%。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:550s (suppl; abstr LBA9008).

肉瘤
肉瘤有50多种，分布于软骨、肌肉、脂肪、血管等处，发病率极低（占整个癌症1%以下），病理机制多种多样，2013年的临床进展如下：

1. 胃肠道间质瘤患者血浆DNA检测可以代替肿瘤组织活检
检测肿瘤患者的DNA组成是选择靶向疗法的常规手段，ASCO2013年会报道了一种新的检测方法，对于胃肠道间质瘤患者，收集患者血液中的DNA即可，不需要反复、痛苦的活检。肿瘤组织（n=102）检测到KIT、PDGFRA、KRAS、BRAF的频率分别为66%、3%、1%、0%，患者血浆（n=163）检测到KIT、PDGFRA、KRAS、BRAF的频率分别为58%、2例检出1例、1%、0%。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:632s (suppl; abstr 10503).

2. 胃肠道间质瘤第一轮TKI治疗失败后回头用伊马替尼有轻微疗效
对于胃肠道间质瘤患者，在一线酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼、舒尼替尼治疗失败后，由于治疗手段有限通常会进行第二轮伊马替尼治疗，ASCO2013评价了这一疗法。使用安慰剂与再次使用伊马替尼无进展生存期分别为0.9个月、1.8个月，总生存期分别为7.5个月、8.2个月。
Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:632s (suppl; abstr LBA10502).

3. 多柔比星联用异环磷酰胺治疗软组织肉瘤收益不大
根据III期临床试验EORTC 62012研究结果，对于软组织肉瘤，单用多柔比星与联用多柔比星+异环磷酰胺差别不大。两组1年生存率分别为51%、60%，2年生存率分别为28%、31%，尽管在应答率、无进展生存期上有显著差异，应答率分别为14%、26%，PFS分别为4.6个月、7.4个月。两个药物联用的副作用大得多，如贫血（5% vs 35%）、粒细胞减少性发热（14% vs 46%）。
Ref: ESMO. 2012, abstract 2882.

4. FDA批准瑞格非尼用于晚期胃肠道间质瘤
针对晚期胃肠道间质瘤的临床试验中，199例之前已使用伊马替尼和舒尼替尼的患者被分成两组，均给予最佳支持治疗，其中一组每天口服160mg瑞格非尼，另一组使用安慰剂，结果显示瑞格非尼组中位无进展生存期为4.8个月，安慰剂组中位无进展生存期为0.9个月。

编译自：J Clin Oncol. 2013. Doi: 10.1200/JCO.2013.53.7076.