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药物制剂中抗氧剂概述

热度 2已有 4965 次阅读2021-11-29 10:22 |个人分类:药剂学技术进展

药物制剂中抗氧剂概述

抗氧剂及其作用

药物制剂中使用的抗氧剂(antioxidants)，其含义已超出原有范围，不仪限于氧化电位低的还原剂，而把凡能延缓氧对药物制剂产生氧化作用的物质均称为抗氧剂。抗氧剂抗氧化的作用，主要是从不同角度影响自氧化过程的各阶段，起到还原剂、阻滞剂、协同剂与螯合剂的作用，而以提供电子或有效氢原子供游离基接受，使自氧化的链反应中断为主，其各自作用的特点是：

1、还原剂( reducing agents)在药物制剂中起抗氧化作用的还原剂，应具有强的还原性，其还原电位应低于药剂中易氧化药物的还原电位。它比药物先被氧化，同时自身被消耗掉，从而保持了药物的稳定性。这是抗氧剂中最多的一种，如亚硫酸盐类、抗坏血酸硫脲、半胱氨酸等。

2、阻滞剂( blocking agents)这类抗氧剂可阻滞自氧化反应中链反应的进行，是一类白身不被消耗的抗氧剂。如α-生育酚、二丁基甲苯酚（BHT）。

3、协同剂( synergists)本类抗氧剂以多元酸为主，其作用主要是增强抗氧剂的效能，特别是增强阻滯自氧化反应链反应的抗氧剂（即阻滞剂）的效力，也可与某些金属离子发生伪络合作用。如酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸等。

4、螯合剂( chelating agents)这类抗氧剂是金属络合剂，能阻止金属离子对自氧化反应中链反应的催化作用，达到抑制自氧化反应的目的。如络合剂为依地酸二钠(EDTA-2Na)、依地酸钙(EDTA Na2Ca)、二乙基三胺五醋酸、二巯基丙醇等。

抗氧剂的选用原则

药物制剂是否选用抗氧剂，选用何种抗氧剂，其用量如何确定，这些问题的解决，必须遵循一定的原则，即主要根据制剂的剂型、主药的性质、有效期的长短以及包装容器等，再经过实验研究决定。

1、易被氧化的还原性药物，需加入抗氧剂还原性药物的氧化还原电位(Eo)在酸性、中性和碱性的pH值范围内分别小于+1.239V、+0.815V和+0.40V时，应加入抗氧剂。抗氧剂的氧化还原电位不仅要相应地小上述各值，而且要小于制剂中主药的氧化还原电位，表明比主药失去电子的能力更强，即还原性也更强，可以首先被氧化，起到抗氧剂的作用。

2、抗氧剂应具高效、安全的特点抗氧剂作为药剂辅料，除应具备一般特点外，还要求经氧化还原反应后的产物必须对人体无害，而且其有高的抗氧化效力，即使在低浓度时，也应具有抗氧化的效力。

3、根据药液的pH值选用抗氧剂药液的pH值不仅影响药物的氧化还原电位，而且也能影响抗氧剂的理化性质。因此，药液的pH值，应在抗氧剂发挥作用的适宜的pH值范围内。如亚硫酸盐类抗氧剂、焦亚硫酸钠与亚硫酸钠适用于偏酸性药液，亚硫酸钠与硫代硫酸钠仅适用于偏碱性药液，抗坏血酸则适用于偏酸性或微碱性药液。

4、避免药物与抗氧剂发生配伍变化亚硫酸盐类等抗氧剂，因其具有较强的化学活性，可与某些醛、酮类药物发生加成反应，也可与钙盐生成沉淀：因此，使用这类抗氧剂时应慎重，如维生素B药液，在pH5时，因亚硫酸钠存在而分解失效；又如亚硫酸氢盐可与肾上腺素反应形成光学与生理均不活泼的化合物，虽然生产上亦有使用者，但对主药的效力可能有影响，影响的程度如何尚待研究。

5、抗氧剂的用量水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂，无论以何种机理发挥抗氧作用，抗氧剂的用量多在0.02%左右。有机硫化物多在0.05%，最高不超过0.1%，低者仅为0.00015%（半胱氨酸）。这类含巯基的抗氧剂具有毒性小、性质稳定、不易变色、用量少的优点，是有效的药物制剂稳定剂，缺点是价格昂贵，普遍使用受到限制。

常用抗氧剂的分类和用法用量

分类	名称	用法	性状	常用量	配伍禁忌
还原剂（它较药物先被氧化，从而保持了药物的稳定性）	亚硫酸钠	水溶液呈碱性（1%水溶液pH值为8.3~9.3），在pH值7~10范围内较为稳定，用于注射液偏碱性药液的抗氧剂，	无色透明结晶或白色结晶性粉末，具有亚硫酸气味，清凉而咸，几乎无臭，为水溶性抗氧剂，具有强烈的还原性。	常用浓度为0.1%~0.2%	与酸性药物、盐酸硫铵等有配伍禁忌；不宜与氧化剂、强酸接触。
	亚硫酸氢钠	水溶液呈酸性（1%水溶液，pH值4.0~5.5），用于注射液酸性药物的抗氧剂	白色单斜形结晶粉末，有二氧化硫臭味。为水溶性抗氧剂，具有还原性	常用浓度为0.1%~0.2%	与碱性药物、钙盐、对羟基衍生物如肾上腺素等有配伍禁忌；不宜与氧化剂、强酸类药物接触
	焦亚硫酸钠	水溶液呈酸性（1%水溶液，pH值4.0~5.5），用于酸性药物注射液的抗氧剂	无色棱柱状结晶或白色结晶性粉末，有二氧化硫臭，味酸咸。为水溶性抗氧剂，具有强的还原性	常用浓度为0.1%~0.2%。	与氧化物有配伍禁忌
	硫代硫酸钠	水溶液呈弱碱性（10%水溶液，pH值6.5~8.0），在酸性溶液中易分解，用于注射液偏碱性药物的抗氧剂	无色透明结晶或结晶性细粒，无臭，味咸。为水溶性抗氧剂，具有强烈的还原性	常用浓度为0.1%	与强酸、重金属盐类有配伍禁忌
	甲醛合次硫酸氢钠（吊白块）	常用于注射剂的抗氧剂，pH值在6~8较适宜	本品为自色块状或结晶性粉末，新制品无，但放置后有蒜臭味。水溶液常温很稳定，高温时则分解。熔点约65℃，易溶于水，难溶于乙醇，遇酸会迅速分解溶液呈中性，有很强的还原性，	常用量0.2%~0.5%
	硫脲	日本医药品制造指针2001版摘译（药用制剂辅料部分）中提到3.4.5硫脲口服制剂、外用制剂、注射剂不得使用。	白色或浅黄色有光泽的片状、柱状或针状结晶，有苦味。能溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚	查FDA及Merk index未见相关报道，查药剂辅料大全注射剂中用量为0.05-1%
	半胱氨酸	具还原性，有抗氧和防止非酶性褐变作用。溶于水，水溶液呈酸性，pH值在3%时为1.2，1%时为1.7，0.1%时为2.4。	无色至白色细柱状结晶或白色结晶性粉末，有轻微特殊气味和滋味、略酸）。熔点175°C（分解）。亦溶于乙醇、氨水和醋酸，不溶于乙醚、丙酮、苯、二硫化碳和氯仿。	常用浓度为0.00015%~0.05
	蛋氨酸		有特殊臭味，能溶于水和热稀醇，难溶于醇、醚、苯、丙酮和石油醚，盐酸水溶液具有旋光性。药剂中作为助溶剂和稳定剂及冻干粉针的膨松剂

阻滞剂（可阻滞自氧化反应中链反应的进行）	叔丁基对羟基茴香醚	日本于1981年曽对大鼠作喂养试验二年，发现其前胃处有癌发生。现日本已不准使用。	色或淡黄色蜡状固体，具有微弱的特殊气味，不溶于乙醇、丙二醇、氯仿、乙醚和许多植物油，可溶于氢氧化钠溶液，光和微量金属会引起本品变色和失活，可用作脂溶性药物抗氧剂	常用浓度为0.005%~ 0.02%。其0.02%比0.01%用量与氧化剂、铁盐有配伍禁的抗氧效果増加忌10%，但用量超过0.02%效果反而下降	与氧化剂S铁盘有配伍禁忌
阻滞剂（可阻滞自氧化反应中链反应的进行）	二丁基甲苯酚	共毒性比BHA髙，一般与BHA合用，并以柠檬酸或其它有机酸作増麵	白色或淡黄色結晶或结晶性粉末，无味、无臭。不溶于水、甘油、丙二醇，易溶于乙醇、石油醚、矿物油。遇光和金属离子变色，为油溶性抗氧剂	常用浓度为0.005%~0.02%	与氧化剂、铁盐及金属有配伍禁忌
协同剂（可增强抗氧剂的效能，也可与某些金属离子发生伪络合作用）	酒石酸		单斜晶体（无水）
	柠檬酸		白色半透明晶体或粉末。易溶于水和乙醇，溶于乙醚
	抗坏血酸	5%的水溶液pH值为2.2〜2.5。在刊喿空气中比较稳定，其水榕液不稳定，	白色或略带淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，有酸味。熔点190~192℃，旋光度aD20=+21+22°。易溶于水，能容于乙醇，不溶于氯仿、乙醚和苯。	常用量为0.02-0.5%	尤其是在中性或碱性榕液中很快被氧化，遇光、綱同、铁等金属离子均会加速氧化。
络合剂 (能阻止金属离子对自氧化反应中链反应的化作用，达到抑制自氧化反应的目的)	依地酸二钠		依地酸二钠为白色结晶性粉末，咯有臭，无味。易溶于水。	常用量为0.01-0.075%
	依地酸钙钠		本品为白色结晶性或颗粒性粉末，无臭，无味；潮解性强。本品在水中易溶，在乙醇或乙醚中不榕。
	二巯基丙醇	1克本品可溶于13臺升水幷同时分解，生成二硫化物。	无色或几乎无色的粘稠液体。相对密度1.2463（20/4D，折光率1-5479、榕于乙醇；甲醇；苯甲酿及植物油。有类似的葱蒜样的气味。在空气中易氧化，在乙酵中密封可长期保存。	常用量为0.1-0.5%

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