质量标准研究中，检测方法适应性试验合格标准如何制订？如何设计适应性试...

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质量标准研究中，检测方法适应性试验合格标准如何制订？如何设计适应性试验方案？

话题的引入：十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地

（一）总体考虑

国内生产药品制剂所用原料药的新产地应已获得国家食品药品监督管理局批准，并获得GMP认证。总体上，新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。

不同企业生产的原料药合成工艺和路线很难一致；即使采用相同的合成工艺，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因此，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地可能对药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作。故变更原料药产地一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。

研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响程度，（3）原料药性质及所制备的制剂特性综合进行。研究工作中需重点关注变更前后原料药关键理化性质（如晶型等）是否保持一致，并注意对新产地原料药制备的制剂的杂质状况进行研究。

对于原料药粒度与生物利用度相关的，变更制剂所用原料药的产地后需特别注意研究新产地生产的原料药粒度对制剂的影响。

对于缓释、控释和速释制剂，变更制剂所用的原料药产地后需特别注意研究新产地生产的原料药对制剂的适用性。

（二）Ⅱ类变更

1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括改变原料药的生产地点，或增加原料药的生产地点，但原料药的关键理化性质（如晶型等）需保持一致；变更原料药产地后制剂质量不得发生变化，包括药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质；变更原料药产地后制剂稳定性不得较原制剂降低。

2、研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表12-1）。

研究工作需证明变更前后原料药主要指标，尤其是原料药的晶型等与变更前保持一致。

同时，需根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化，药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行。

不同产地原料药合成工艺不同的，引入的工艺杂质也不同，而药品制剂有关物质检查方法及含量测定方法都是基于原产地原料药确定的，所以这些方法是否仍适用新产地的原料药，尚需进行必要的方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。原则上，原料药产地变更不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。

表12-1 变更国内生产药品制剂的原料药产地（Ⅱ类变更）

变更情况	前提条件	研究验证工作
R 变更国内生产药品制剂的原料药产地	1,2	1,2,3,4
前提条件
1 原料药变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（如晶型）应保持一致。
2 原料药产地变更不应引起制剂质量发生变化，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。
3 原料药产地变更不应引起制剂稳定性降低。
研究验证工作
1 提供新旧产地原料药的质量标准。
2 对新旧产地原料药质量进行对比研究，关键项目（如晶型等）应保持一致。
3 根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。
4 对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证。
5 对新产地原料药生产的制剂进行检验。
6 对新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验，及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较。

（三）Ⅲ类变更

此类变更包括改变原料药生产地点，其原料药关键理化性质（如晶型等）与变更前不同；药品制剂质量发生变化，包括药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生变化；药品制剂出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。

此类变更需要进行的研究验证工作主要有：

1、提供新旧产地原料药的质量标准。

2、对新旧产地原料药进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证，重点比较产地变更后原料药的杂质和原料药与制剂体内吸收和疗效有关的指标（如晶型、分子量分布、粘度等）的变化。

3、进行相应的研究，证明新产地生产的原料药适用于制剂的生产。研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行，具体项目可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行，如用于口服固体制剂，可进行溶出或释放行为检查，对粉末吸入剂可对有效部位的药物沉积量进行比较研究。

4、对药品制剂中有关物质检查及含量测定等方法对新产地的原料药的适用性进行研究，进行必要的方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。

对于原料药产地变更后出现的原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质进行研究，杂质限度需符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关规定。

5、对新产地原料药生产的制剂进行检验。

6、对新产地原料药生产的三批制剂进行6个月加速试验，及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较。

对于研究结果显示药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生显著变化的，考虑到这些变化对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。

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