QTPP-药品研发的质量蓝图

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QTPP-药品研发的质量蓝图

在创新药研发投入持续攀升而成功率走低的背景下，质量源于设计（QbD）理念正成为制药行业突破研发瓶颈的关键路径。而作为QbD体系中的核心起点，目标产品质量概况（QTPP）不仅决定了研发方向，更在监管沟通、工艺优化与生命周期管理中扮演着不可替代的角色。

1. QTPP是什么？定义与核心要素

根据ICH Q8(R2)的明确定义，QTPP是“对药品质量特征的前瞻性总结”，需确保该特征能达到以确保所需的质量，并兼顾药品的安全性和有效性。它并非一份静态文件，而是贯穿药品从早期研发到商业化的动态质量蓝图。

一个完整的QTPP应包含以下核心维度：

· 产品属性：剂型、规格、给药途径（如静脉注射、口服片剂）

· 质量要求：纯度（如HCP残留<100ppm）、杂质控制、稳定性（如2-8℃保存24个月）

· 安全性与有效性：生物利用度、临床疗效衔接指标（如抗体结合力KD<0.1nM）

· 患者需求：给药便捷性（如预充式注射器）、给药频率（每两周一次）

· 生产工艺目标：如细胞表达量（≥3g/L）、纯化收率（≥80%）

QTPP的制定需结合临床需求、工艺限制与法规要求三大支柱，形成“需求溯源矩阵”，确保目标既科学又可行。

2. 口服固体制剂QTPP示例

以下是片剂QTPP的核心要素一览表，综合了原研药与仿制药的一致性要求及法规指南：

口服固体制剂（片剂）QTPP核心要素一览表

属性类别	具体属性	目标标准	设定依据
剂型与规格	剂型	片剂（速释、肠溶等）	药学等效性要求，需与原研剂型一致
	规格	如20mg、40mg	药学等效性要求，相同规格
处方组成	API含量	95.0%-110.0%	含量均匀性要求（ICH Q6A）
	辅料种类与用量	种类/用量与原研一致（如乳糖、微晶纤维素等）	避免影响溶出/稳定性，辅料相容性研究支持
	功能性辅料	崩解剂（如CCS、PVPP）、润滑剂（一般地，硬脂酸镁≤1.0%）	确保崩解时限、溶出行为与原研一致
关键质量属性	外观性状	颜色均匀、无异味、无可见杂质	患者接受度与产品识别
	溶出度	多介质溶出曲线与原研相似（f2≥50）	BCS分类（II类需关注溶出）、生物等效性豁免依据
	有关物质	杂质总量≤2.0%，单杂≤报告阈值	ICH Q3A/Q3B，降解产物需符合安全性阈值
	含量均匀性	RSD≤5.0%（小规格片剂）	剂量准确性要求（USP/ChP）
	水分	≤5.0%（如吸湿性API需更低）	稳定性与降解控制（如水解敏感药物）
稳定性与包装	有效期	≥24个月（25℃±2℃/RH60%±5%）	加速/长期稳定性数据支持（ICH Q1A）
	包装系统	铝塑泡罩或高密度聚乙烯瓶（避光、阻湿）	维持产品稳定性（如氧敏感药物需高阻隔包材）
患者相关属性	吞咽适应性	片径≤8mm（圆形片）或长径≤22mm（椭圆形）	患者依从性（FDA尺寸指南）
	刻痕设计	如需分剂量，刻痕需满足分片含量均匀性	临床用药灵活性需求
生物药剂学属性	生物等效性	AUC、Cmax几何均值比90%CI在80%-125%	疗效一致性核心要求（仿制药）
	食物效应	与原研一致（如高脂餐对AUC/Cmax影响≤10%）	说明书一致性

2.1. 关键说明与依据

l 剂型与规格

1.必须与原研药一致，确保药学等效性（如速释片不可改为缓释片）。

2.规格需覆盖临床常用剂量，多规格时需验证比例相似性。

l 处方组成

1.辅料选择需参考FDA非活性成分数据库（IID），避免引入新辅料增加安全性评估成本。

2.功能性辅料（如崩解剂）的用量需通过实验优化，确保溶出行为匹配原研。

l 溶出度研究

1.BCS I/III类药物：关注崩解时限（通常≤15分钟），必要时采用生物等效性豁免；

2.BCS II/IV类：需在pH 1.2-6.8多介质中匹配溶出曲线，仿制药与参比制剂在有区分力的溶出介质中溶出相似。

l 稳定性要求

降解产物水平需在效期内符合ICH阈值，并通过强制降解实验验证分析方法。

l 患者中心设计

1.片剂尺寸/形状影响吞咽难度，椭圆形片更易吞咽但脆碎度风险较高；

2.刻痕片需验证分剂量后的含量均匀性（如半片含量差异≤15%）。

3. 为什么QTPP如此重要？三大战略意义

降低研发风险与成本：在早期明确质量目标，可避免后期因质量属性不达标导致的返工。例如，细胞治疗产品在研发早期通过QTPP定义CAR-T细胞活力>70%、残留磁珠<1颗/毫升等属性，显著降低了临床失败风险。

为监管灵活性提供基础：QTPP是设计空间（Design Space）制定的前提。EMA明确表示，基于QTPP的设计空间一旦获批，空间内的工艺调整无需重新提交审批。FDA在复杂仿制药指南中也强调，QTPP是证明药学等效性的核心依据。

支撑全生命周期管理：QTPP需要动态更新。例如在生物类似药开发中，当临床III期数据显示免疫原性高于预期时，需反向修订QTPP中的宿主细胞蛋白残留标准，并据此调整纯化工艺参数。

4. 总结：QTPP——从质量设计到质量管控的核心纽带

QTPP绝非一份格式化的文档，而是连接临床价值、生产工艺与质量管控的战略纽带。在仿制药领域，它以参比制剂为基准实现“仿品种而非仿标准”；在创新药研发中，它通过动态迭代平衡速度与风险。

未来，随着真实世界证据（RWE）和人工智能驱动平台的应用，QTPP的生成与更新将更加精准高效。但核心始终不变：以患者需求为起点，以质量可控为终点，这才是QTPP作为药品研发“第一份蓝图”的根本价值。

QTPP在药品生命周期中的作用演变

研发阶段	QTPP核心任务	典型输出
早期临床（I/II期）	初步设定质量目标	基于毒理数据设定规格范围
关键临床（III期）	衔接临床疗效与质量属性	根据PK数据调整生物利用度要求
上市申请（BLA/NDA）	确定商业化质量目标	建立设计空间与控制策略
商业化生产	持续工艺确认（CPV）与动态更新	整合生产数据优化CQA限度

质量不是通过检验注入产品的，而是通过设计注入的。—— ICH Q8(R2)

山东大学淄博生物医药研究制剂研究中心秉持科学的QbD理念，通过以QTPP为蓝图，结合风险评估确定CQA和CPP，研究过程中不断积累知识并更新控制策略，团队先后完成盐酸利多卡因注射液（已完成补充研究）、乳酸环丙沙星注射液（已获批）、硝普钠注射液（审评中）、布立西坦口服溶液（审评中）、蛋白琥珀酸铁口服溶液（待申报）、吲哚布芬片（待申报）等制剂品种，项目经验丰富，可承接仿制药一致性评价、药学研究、制剂变更研究（变更原辅料、变更场地）、工艺改进研究、处方开发及优化等多种技术服务，欢迎垂询。

我院制剂研发中心有以下核心优势：

&#216; 主营业务上，专注口服制剂及缓控释制剂的研发，注射剂及复杂注射剂，外用透皮制剂等；

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&#216; 具有国际先进的Lims实验室管理系统和数据安全备份系统，拥有药品领域、生物样本检测领域CNAS资质；

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国内制药行业最大的问题就在研发与注册，能照着人家的模式画好瓢就不错了！

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