N-亚硝基氨氯地平杂质研究

ZBRI

一．研究背景

去年FDA公布了最新的《人用药中亚硝胺杂质控制》指南，该指南尤其强调了药品生产商必须对药物中主成分相关的亚硝胺杂质，即NDSRIs杂质进行充分研究。FDA要求所有化学合成原料药的制造商都应采取适当行动，降低原料药中亚硝胺杂质的风险，因为这些原料药有可能形成亚硝胺类。

指南一经发布，多家药企收到FDA或CDE的发补通知，我院也陆续收到了多家客户针对NDSRIs杂质研究的需求，品种涉及苯磺酸氨氯地平、磺酸左氨氯地平、比索洛尔氨氯地平、缬沙坦氨氯地平、双氯芬酸钠二乙胺乳胶剂、米诺地尔搽剂、肾上腺素注射液、盐酸异丙肾上腺素、盐酸普罗帕酮、布美他尼注射液、克林霉素干混悬剂、呋塞米注射液、富马酸伏诺拉生、奥美沙坦酯、地氯雷他定、氯雷他定、泊沙康唑、利巴韦林、盐酸多巴酚丁胺、利多卡因、丙胺卡因、叶酸、替米沙坦、利伐沙班、维格列汀、他达拉非、磺胺二甲嘧啶、诺氟沙星、红霉素、三氨、硝苯地平、盐酸艾司洛尔注射液、盐酸氯米帕明、氨溴特罗口服溶液、布立西坦口服溶液、吉罗非齐等近100种原料药和制剂。

其中苯磺酸氨氯地平片业务咨询量大增，首先氨氯地平主要用于高血压、冠心病的治疗，是一种最常见的药物，用药广泛。其次N-亚硝基氨氯地平杂质合成难度较大，杂质对照品采购困难，国内较少。我院通过自家采购渠道从国外高价采购到对照品，并及时解决研究难题，为客户节省了时间。

二．案例分享

1. 项目名称：苯磺酸氨氯地平片中N-亚硝基氨氯地平杂质研究

杂质名称	AI值	氨氯地平中限度	结构式
N-亚硝基 氨氯地平	1500ng/d	≤150ppm	file:///C:/Users/86136/AppData/Local/Temp/ksohtml1676/wps3.jpg

项目难点：

（1）杂质不保留，出峰时间早；

（2）杂质与主成分结构相似，出峰相近，不好分离，易干扰杂质检测，造成假阳性；

（3）主成分拖尾严重且进质谱后基线上升，影响杂质出峰及灵敏度。

解决途径及效果：

（1） 采用三重四级杆-液相色谱质谱联用仪-ESI源进行检测，极大提高专

属性和灵敏度，检测限可做到0.7ng/ml。

（2）通过优化流动相组成与比例、梯度程序、筛选色谱柱等方式，将杂质和供试品较好地分离，避免了供试品受热分解成与杂质相似的碎片，进而造成假阳性；

（3）不断调整供试品的处理方式，避免基质进入到色谱柱和离子源产生污染或干扰。最终确定的方法中回收率可做到95%~105%之间，定量限做到限度10%以下。下图为专属性-加标供试品溶液出峰情况。

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