无菌药品微生物检验频率制定：基于风险与法规的科学策略

奥克泰士微生物

无菌药品微生物检验频率制定：基于风险与法规的科学策略

引言：

无菌药品（如注射剂、眼用制剂、无菌原料药等）作为直接注入人体或作用于无菌腔道的特殊药品，其微生物污染控制是药品生产质量管控的核心环节

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一、核心法规与基本要求

无菌药品（如注射剂、眼用制剂、无菌原料药等）的微生物控制以无菌检查为核心，而非“微生物限度检验”（后者适用于非无菌产品）。其检验频率制定需严格遵循《中国药典》、《药品生产质量管理规范》（GMP）、ICH Q7及各国药典要求，核心原则包括：

- 批次检验：成品无菌检查通常为批次必检项目（除非经充分验证并获批豁免，如生物技术产品的终端除菌过滤工艺）。

- 过程控制优先：通过环境监测、工艺验证、人员卫生等过程控制措施，降低成品污染风险，而非依赖终产品检验。

二

风险评估要素与检验频率设计

  无菌药品的微生物检验频率需结合产品特性、生产工艺、污染风险分级综合制定，核心维度如下：

（一）产品分类与风险等级

（二）生产工艺关键环节              

1. 灭菌/除菌工艺：

- 最终灭菌产品：每批次灭菌后必检无菌，湿热灭菌需同步监测温度、压力等参数（每柜次记录）。

- 非最终灭菌产品：除菌过滤前需检测药液微生物负载（每批），过滤后进行无菌检查（批批）。

2. 无菌灌装环境：

- A级洁净区（核心灌装区）：沉降菌、浮游菌、表面微生物监测每班次进行，人员更衣验证每周至少1次。

- B级区（背景区）：微生物监测每周≥1次，动态悬浮粒子监测实时连续。

3. 培养基灌装试验：

- 评估无菌灌装工艺有效性，每班次生产前或工艺变更后需进行，正常生产时每6个月至少1次（覆盖不同生产线和班次）。

（三）原辅料与包材控制             

- 关键原辅料（如直接接触药品的无菌辅料、注射用水）：微生物检验批批进行（需氧菌总数、控制菌），无菌检查按需（如除菌过滤后的辅料）。

- 包材（如西林瓶、胶塞）：初包装材料需经灭菌处理，微生物检验频率与供应商质量体系挂钩：

- 新供应商/工艺变更：批批检验；

- 合格供应商：定期检验（如每3批或每季度），同步审核供应商检验报告。

（四）验证与变更管理               

- 工艺验证阶段：

- 初始验证（如灭菌工艺、无菌灌装）需全批检验，积累至少3批数据；

- 再验证（如设备大修、工艺参数调整）后需增加检验批次（如连续3批）。

- 日常生产阶段：

- 若出现环境监测超标、人员操作偏差、设备故障等，需对受影响批次加做无菌检查，必要时追溯相邻批次。

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三、特殊场景的检验频率调整

（一） 临床急需药品/罕见病用药：

- 经监管部门批准，可基于风险评估减少检验频次（如合并多批检验），但需加强过程控制（如增加环境监测点）。

（二） 生物制品与细胞治疗产品：

- 因产品易降解，无菌检查需在灌装后24小时内启动，检验频率与生产批次严格对应（每批必检），同时需进行支原体、外源病毒等额外检测（定期或批批）。

（三） 原料药无菌检查豁免：

- 若原料药在制剂生产过程中会经历最终灭菌，且供应商能提供可靠的无菌保证数据，可申请阶段性检验（如每5批检验1次），但需经监管机构批准。

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四、合规性与数据追溯要求

（一） 批记录完整性：

- 无菌检查记录、环境监测数据、培养基灌装报告需存档至少3年（或产品有效期后1年），确保可追溯。

（二） 趋势分析：

- 每月汇总微生物检验数据，分析环境监测结果与成品无菌检查的关联性，若连续12个月无超标，可评估是否调整非关键项目的监测频率（如C级区微生物监测从每周改为每两周）。

（三） 监管检查重点：

- 成品无菌检查的抽样方法（如药典规定的最低抽样量）、检验方法验证（如薄膜过滤法适用性）、阳性结果调查流程（如OOS处理）均需符合法规要求。

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五.核心原则

(一) 风险分级驱动：高风险环节（如非最终灭菌灌装）必须批批检验，低风险环节（如成熟灭菌工艺）可基于验证数据优化频率，但不得突破法规底线。

(二） 过程控制优先：无菌药品的安全性依赖于生产环境、设备、人员的持续受控，而非仅靠终产品检验；检验频率需与过程监控措施联动（如环境超标时触发额外检验）。

（三） 动态持续改进：通过定期回顾性验证（如年度产品质量回顾），结合工艺稳定性、供应商变更等因素，动态调整检验策略，确保微生物风险始终处于可控水平。

END

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