中药提取清洁验证批量怎么选

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现在在搞这家新入职公司的清洁验证，渗漉生产线的，主要设备就是渗漉罐、渗漉液储罐、球形浓缩器，最后出浸膏。然后做残留限度的时候，我做的方案批量是按生产投料药材量，然后公司质量负责人用的批量是最后浸膏量做批量。我提出不合理，投料药材量是固定的，产出浸膏量是浮动的。然后质量负责人说，他的浸膏产出批量是去年全年产量的平均值，残留是上批生产的残留物，所以按出的浸膏量算。现在我们是互相觉得对方不对，请教各位蒲友

机智鼠

在中药提取清洁验证中，选择批量是一个关键步骤。根据《药品生产质量管理规范》（GMP）及相关指南，清洁验证的批量选择应基于最能代表实际生产过程的条件。

您的观点是使用固定的投料药材量作为批量，这有助于确保验证过程的一致性和可重复性。然而，质量负责人提出的使用平均浸膏产出量作为批量的方法，考虑了生产的波动性和实际操作条件。

在这种情况下，建议采用以下方法：
1. 分析历史数据，确定浸膏产出量的合理范围。
2. 选择一个代表性的浸膏产出量作为验证批量，该批量应能覆盖正常生产过程中可能出现的波动。
3. 确保残留限度的设定能够反映实际生产过程中可能遇到的最差情况。

最终的选择应基于风险评估和对生产过程的理解，以确保清洁验证的有效性和适用性。同时，建议与公司质量负责人进一步沟通，共同确定一个合理的验证批量，并参考相关法规和指南，如《中国药典》和GMP指南，以确保符合行业规范。

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在清洁验证中，残留限度的计算涉及批量（Batch Size）的合理定义，而您与质量负责人的争议本质上是对“批量”定义的分歧。以下是基于科学、法规和行业实践的分析，以及解决建议：

1. 争议焦点：批量的定义‌

您的观点‌：以‌投料药材量‌为批量（固定值）。

合理性‌：药材量是生产输入端的可控参数，符合GMP对原料控制的常规逻辑。
潜在问题‌：残留物来自上一批的‌浸膏‌，若浸膏量波动较大，可能导致残留限度计算与实际残留风险不匹配。

质量负责人的观点‌：以‌浸膏产量平均值‌为批量（动态值）。

合理性‌：残留物直接与浸膏相关，且平均值可反映长期生产水平。
潜在问题‌：若某批次浸膏量显著低于平均值，可能导致残留限度过于宽松（残留风险被低估）。
2. 法规与行业实践参考‌
ICH Q7‌：定义“批量”为“同一工艺步骤中生产的、具有均一特性的物料量”。
PIC/S指南‌：建议选择‌最严格条件‌（如最小批量）计算残留限度，以确保所有情况均被覆盖。
FDA清洁验证指南‌：残留限度应基于科学和风险，优先考虑直接影响产品质量的因素（如残留物毒性、溶解度）。

关键结论‌：

若浸膏量波动较大（如±20%以上），需以‌最小浸膏量‌为批量计算残留限度，确保最差情况下的安全性。
若浸膏量稳定（如±10%以内），可接受平均值，但需验证其合理性。
3. 残留限度计算逻辑‌

残留限度通常采用以下公式之一（需根据企业标准选择）：

10ppm法‌：残留物≤10ppm的下一产品日剂量。
最低治疗剂量法‌：残留物≤上一产品最低治疗剂量的1/1000。
ADE/PDE法‌：基于毒理学数据的允许日暴露量。

批量（Batch Size）的作用‌：

残留限度与批量成反比。‌批量越大，允许的残留量越高‌（因残留物被更大批量稀释）。
关键风险点‌：若实际浸膏量小于计算所用的批量，可能导致残留限度被高估（即实际残留风险高于理论值）。
4. 解决建议‌
（1）技术层面‌

情景1：浸膏量波动大‌

采用‌最小浸膏量‌作为批量（最差情况），确保所有批次均满足残留限度。
公式示例：
残留限度
=
允许残留总量
最小浸膏量
残留限度=
最小浸膏量
允许残留总量
        ​


情景2：浸膏量稳定‌

使用浸膏量的‌平均值±3σ‌（统计学控制限），验证其代表性。
需提供历史数据证明浸膏量符合正态分布且波动可控。
（2）沟通协作‌

数据驱动讨论‌：

整理过去1-2年的浸膏量数据，分析波动范围（如标准差、极差）。
模拟两种批量定义下的残留限度计算结果，对比风险差异。

风险评估‌：

若按浸膏平均值计算，需评估“浸膏量低于平均值”的批次是否会导致残留超标。
若风险可控（如清洁工艺已覆盖最差情况），可接受平均值；否则需调整批量定义。
（3）折中方案‌
双轨制计算‌：
同时用投料药材量（固定值）和浸膏量（动态值）计算残留限度，取‌更严格的标准‌作为验收依据。
例如：若投料量计算限度为5ppm，浸膏量计算限度为8ppm，则选择5ppm。
5. 最终决策依据‌
合规性优先‌：遵循ICH、PIC/S等指南中对“最差情况”的要求。
科学合理性‌：浸膏是残留物来源，但投料量是工艺可控输入，需结合两者逻辑。
数据证明‌：若质量负责人坚持使用平均值，需提供充分数据证明其能覆盖风险。
6. 参考话术（用于沟通）‌
“我们可以通过分析历史浸膏量数据，验证平均值是否具有代表性。如果波动在可接受范围内，可以采纳您的方案；如果波动较大，建议以最小浸膏量作为计算基准，这样既能符合法规对最差情况的要求，也能减少争议。”
“根据ICH Q7，残留限度需基于直接影响产品质量的因素。浸膏是残留物来源，但投料量是工艺起点，我们是否需要进一步评估两者的风险权重？”
总结‌

您与质量负责人的观点均有合理性，但需通过数据分析和风险评估达成共识。‌建议优先采用最小浸膏量作为批量‌，并补充清洁工艺的验证数据（如回收率、取样效率），以证明残留限度的安全性。若质量负责人坚持平均值，需要求其提供充分的科学依据和风险控制措施。

zxb6668

     其实，清洁验证的目的是将残留物通过清洗去除掉，防止对下一生产产品的质量和安全造成影响。说的标准话，就是防止。。。，
     如何评价清洁效果？就需要有一个标准，这就产生了：目视法和检测法、生物法；
      监测就需要一个标准（可接受限度）和方法；
      限度标准，目前各种指南和检查规范、原则，不少。总不能全部来一遍吧，那就需要结合自己产品和物料、中间产品的特性（清洁方法和取出能力）自己选择一个科学，有效，可行的（但必须与实际现场检查验收相一致，也就提出了目视检查必须有）；
    基于以上思维疏导：也应该明白了你所提出的中药提取清洁验证批量应该选择哪个？你们说提出的监测限度可接受标准，国家是没有规定，也不可能规定。每个生产企业生产的产品和设备不同，所采用的残留物监测方法也不同，怎么可能规定统一？
    所以：为确保残留物最大可能得被准确检验，根据你所提供的信息反映：考虑检测方法的检测限，你们质量部的方法先对比较好。