核酸药物定义盘点-2

郝小琴

4.什么是寡核苷酸类药物？

• 寡核苷酸类药物，也称为小核酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。目前小核酸药物主要包括siRNA药物（small interfering RNA）和ASO药物（antisense oligonucleotide，反义核酸）。
• 与短链的小核酸药物相对的是长链核苷酸药物（mRNA药物）
  
  

5.什么是化学修饰性核苷（modified Nucleoside）？未经化学修饰的寡核苷酸药物成药性通常不理想，它们具有较差的PK 特性，比如稳定性差，易被核酸酶降解；极性大，很难进入细胞，分布特性差；对目标RNA 的结合亲和力不佳。为了达到临床效用，寡核苷酸必须经过化学改造。

• 按照修饰位点分类：不同位点修饰会产生不同的药理效果
  

► 磷酸骨架（backbone modifications）：磷酸骨架最常用的化学修饰是硫代磷酸，即将核苷酸中磷酸骨架中的一个非桥氧用硫进行替代，PS改造基本不影响核酸药物的活性，但可以抵抗核酸酶的降解，而且该改造可增强其与血浆蛋白的结合能力，降低肾脏清除速率，提高半衰期。PS是第一代ASO药物中常见的化学修饰，现在依然经常在核酸药物中使用。但经过PS改造后，核酸药物与互补核苷酸链的亲和力会变差，因此需要后续的化学修饰来改善。► 核糖：第二代的化学修饰主要集中在核糖的结构中，对核糖结构中2位的羟基/氢进行改造，常见的改造包括2’-OME（在siRNA中应用较少）、2’-OMe、2’-F，这些改造可进一步增强对核酸酶的抵抗，并可以增强其与互补核苷酸链的结合能力。► 核糖五元环改造：对核糖的五元环进行改造被称为第三代的化学修饰，包括LNA（locked nucleic acid）、PNA（peptide nucleic acid）、PMO（phosphoroamidate morpholino oligomer），这些改造可以进一步增强核酸药物对核酸酶的抵抗、提高亲和力和特异性等。由于PNA和PMO为电荷中性，其与血浆蛋白结合能力较弱，因此容易被清除，半衰期较短，但其可以与一些基团共价结合以提高核酸药物进入细胞的效率，包括脂类、肽类、适配体、抗体以及GalNAc等。► 碱基：核酸药物对碱基改造的耐受性较差，但对碱基的改造也在尝试中，如胞嘧啶甲基化可提高其解链温度（melting temperature），其已经被应用在ASO药物的设计之中。► 末端改造：为避免核苷酸链被核酸外切酶降解，需要对核苷酸链末端进行保护，包括3’端添加反式胸苷（inverted thymidine），或者在末端添加软脂酸或偶联芳香化合物。

• 从发展历程分为三代：经过数十年的积累，寡核苷酸的化学修饰发展了3代技术。常用的化学修饰是第一代的硫代磷酸酯和第二代的甲基膦酸酯，膦酸甲酯不带电，因此比天然DNA或RNA更具亲脂性，并且可以更好地穿透细胞。后续又产生了第三代PNA、LNA等技术。
  

xqliu

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