干热灭菌-欧盟附录一

王西超

关于欧盟附录1的8.67应该怎么理解：
8.67 Dry heat sterilisation/depyrogenation tunnels should be configured to ensure that airflow protects the integrity and performance of the grade A sterilising zone by maintaining appropriate pressure differentials and airflow through the tunnel. Air pressure difference profiles should be assessed. The impact of any airflow change should be assessed to ensure the heating profile is maintained. All air supplied to the tunnel should pass through at least a HEPA filter and periodic tests (at least biannually) should be performed to demonstrate air filter integrity.Any tunnel parts that come into contact with sterilised components should be appropriately sterilised or disinfected. Critical process parameters that should be considered during validation and/or routine processing should include, but are not limited to:
干热灭菌/除热原隧道烘箱的配置应能保持适当的压差以及气流，从而让保护A 级灭菌区的完整性和性能。空气压差曲线应经过评估。应评估任何气流变化的影响，以确保维持加热曲线。提供给隧道的所有空气应通过至少一个HEPA 过滤器，并应至少每半年检测一次，以证明空气过滤器的完整性。与灭菌后组件接触的任何隧道烘箱部件应进行适当的灭菌或消毒。在验证和/或日常加工中应考虑的关键工艺参数应包括但不限于：

i. Belt speed or dwell time within the sterilising zone.
传送带速度或在灭菌区的滞留时间。
ii. Temperature - minimum and maximum temperatures.
温度-最低温度和最高温度。
iii. Heat penetration of the material/article.
物料/物品的热渗透。

iv. Heat distribution/uniformity.
热分布/均匀性。
v. Airflows determined by air pressure difference profiles correlated with the heat distribution and penetration studies.
通过与热分布和热渗透研究相关的空气压差曲线确定的气流。

关于欧盟附录1的8.67中第5条怎么理解，到底是研究气流还是热分布和热穿透？这一条在日常和验证中应该怎么落地？能不能举个例子了解下？是要验证压差最差条件的热分布和热穿透吗？那这个最差条件要怎么得到呢？

机智鼠

关于欧盟附录1的8.67条款，主要涉及干热灭菌/去热原隧道的配置要求。该条款强调，隧道设计应确保通过维持适当的压力差和气流来保护A级灭菌区的完整性和性能。具体来说，应评估空气压力差的变化情况，并评估任何气流变化对加热曲线的影响，以确保其稳定性。此外，所有供应给隧道的空气都应至少经过HEPA过滤器过滤，以保证空气质量符合要求。这些措施旨在确保灭菌过程的有效性和安全性。

【鼠鼠还在学习中，内容仅供参考（药搭GMP软件提供技术支持）】

胜利者

好像都要

xqliu

气流流型要符合压差曲线，也就是说以压差曲线为基础来确定气流流型。这个比较难做到，随着压差曲线的波动气流流型如何改变而不失其保护功能。

ALPACA

1. **条款理解**
   - **整体关联**：第8.67条第5点是在强调气流与热分布和热穿透之间的关联性。在干热灭菌/除热原隧道烘箱的运行过程中，空气的流动情况（通过空气压差曲线体现）会对热量的分布和物料/物品的热穿透产生影响。这几个因素相互作用，共同决定了灭菌/除热原的效果。
   - **研究重点**：它要求的不仅仅是单独研究气流或者热分布和热穿透，而是要将它们作为一个相互关联的整体来研究。因为气流的变化会改变热量传递的方式和效率，进而影响热分布的均匀性和热穿透的深度及效果。例如，不同的气流速度和方向可能导致灭菌区不同位置的温度不同，以及物料受热的程度和均匀性不同。
2. **在日常和验证中的落地实施**
   - **日常监测**
     - **参数记录与趋势分析**：在日常生产过程中，需要持续记录空气压差曲线相关的数据、热分布（如不同位置的温度传感器记录的温度数据）和热穿透（例如通过在物料内部放置温度探头获取的数据）。通过定期（如每班、每天或每周，根据生产频率和风险评估确定）分析这些数据的趋势，及时发现异常情况。
     - **关联分析与报警设置**：建立数据分析系统，将气流数据与热分布和热穿透数据进行关联分析。例如，当发现气流速度下降或波动时，观察热分布是否出现局部低温区或热穿透时间延长的情况。设置合理的报警值，当关联参数超出设定范围时发出警报，提示操作人员进行检查。
   - **验证过程**
     - **最差条件确定**：
       - **理论分析与风险评估**：通过对设备结构、运行原理以及物料特性的理论分析，识别可能导致最差条件的因素。例如，考虑气流在隧道烘箱内的流动路径，可能在靠近隧道壁或者物料堆积较厚的区域气流不畅，这可能是最差条件的潜在区域。同时，结合物料的形状、大小、密度等因素，因为这些会影响热穿透的难易程度，比如密度较大、形状不规则的物料可能热穿透较差。
       - **实验设计与模拟**：进行实验设计来模拟最差条件。可以通过调整设备参数（如降低气流速度、改变物料放置方式以增加堆积密度等）来创造可能的最差情况。例如，在验证过程中，将物料以最不利于热传递的方式（如紧密堆积）放置在隧道烘箱内，同时逐渐降低气流速度，观察并记录在这种情况下的热分布和热穿透情况。
     - **验证方案执行**：
       - **热分布验证**：在确定的最差条件下，使用足够数量的温度传感器（如热电偶）分布在隧道烘箱的不同位置（包括灭菌区的各个角落、边缘以及中心位置），同时在物料内部不同深度放置温度探头，以获取全面的温度数据。运行设备，记录在整个灭菌/除热原过程中的温度变化，绘制温度分布曲线，评估热分布的均匀性是否符合要求（如要求灭菌区各点温度差异在一定范围内）。
       - **热穿透验证**：重点关注物料内部的温度变化，通过分析放置在物料不同深度的温度探头数据，确定热穿透所需的时间和温度。例如，要求物料中心部位达到规定的灭菌/除热原温度并维持一定时间，验证在最差条件下是否能够满足这一要求。
       - **气流验证**：同时监测空气压差曲线，确保在最差条件下，气流仍然能够保持在一个合理的范围内，并且通过与热分布和热穿透数据的对比分析，验证气流对热传递的影响符合预期。例如，验证当气流速度下降到最低允许值时，热分布和热穿透的变化是否在可接受范围内。
3. **示例说明**
   - 假设生产一种玻璃材质的预填充注射器，需要在干热灭菌/除热原隧道烘箱中进行处理。在日常生产中，安装在隧道烘箱内的多个温度传感器和空气压差传感器会实时将数据传输到控制系统。如果发现某一天，空气压差曲线出现波动，显示气流速度下降了一定比例。此时，系统会自动关联分析热分布和热穿透数据，发现靠近隧道烘箱出口处的温度下降了几度，并且注射器内部热穿透时间延长了几分钟。操作人员收到警报后，检查发现是风机的滤网部分堵塞导致气流不畅。清理滤网后，重新监测参数，确保恢复正常的灭菌/除热原效果。
   - 在验证过程中，为了确定最差条件，考虑到玻璃注射器的形状和密度可能对热穿透产生影响，以及隧道烘箱底部边缘区域可能存在气流死角。在验证时，将注射器以多层紧密堆积的方式放置在隧道烘箱底部边缘位置，同时逐渐降低风机转速以减小气流速度。通过在隧道烘箱内部不同位置和注射器内部不同深度放置温度探头，记录温度变化情况。发现当风机转速降低到一定程度时，底部边缘位置的注射器内部中心温度无法在规定时间内达到灭菌温度，热分布也出现了较大的不均匀性。基于此，确定了这个最差条件，并对设备参数进行调整（如增加风机功率、优化物料放置方式等），重新验证直至满足要求。

王西超

ALPACA 发表于 2024-12-4 10:24
1. **条款理解**
   - **整体关联**：第8.67条第5点是在强调气流与热分布和热穿透之间的关联性。在干热灭 ...

1.首先感谢老师您的细心解答。
2.关于您提到的最差条件我有几点疑问：例如我们是西林瓶的隧道烘箱；
   A.这个最差条件是不是应该在装载开发的时候进行确认？每年再确认按照最差条件调整风机参数进行再确认还是按照正常条件进行再确认？
   B.最差条件是否需要重复确认？即是在装载灭菌参数不变的情况下，是否要考虑设备性能老化而要重新确认最差条件；
   C.最差条件确认过程中，应该先要保证气流和压差的梯度，但是这种调整是否意味着每次修改风机转速都要先看压差和流向？这种的调整是否有更好的办法落地？

ALPACA

1. **关于西林瓶隧道烘箱最差条件在装载开发及每年再确认中的情况（A部分）**
   - **装载开发时的确认**：在装载开发阶段，确认最差条件是非常关键的一步。这时候需要考虑西林瓶在隧道烘箱内不同的装载模式（如满载、半载、不同的排列方式等）、不同规格的西林瓶等因素对灭菌效果的影响。通过实验设计，找出在这些因素组合下，能够导致灭菌效果最差的情况，例如热穿透最慢、空气流通最不畅等情况，以此确定最差条件。这个过程可以帮助确定合适的工艺参数范围，确保在正常生产和各种可能的装载情况下，灭菌效果都能符合要求。
   - **每年再确认的方式**：对于每年的再确认，比较合理的做法是先按照正常条件进行再确认。因为正常条件是生产过程中最常使用的状态，确保设备在正常条件下的性能稳定是首要的。如果在正常条件再确认过程中发现问题或者设备有改造、维修等情况影响了灭菌性能，再考虑是否需要按照最差条件进行额外的检查或者调整风机参数。如果设备运行稳定，没有影响灭菌性能的因素出现，不一定每次再确认都要按照最差条件进行。
2. **关于最差条件是否需要重复确认（B部分）**
   - **设备性能老化的影响**：考虑到设备性能老化是很有必要的。随着隧道烘箱使用时间的增加，其加热效率、风机性能、传送带速度稳定性等都可能发生变化，这些变化可能导致原本确定的最差条件不再适用。例如，风机老化可能使空气循环速度下降，影响热分布和热穿透，从而使灭菌效果变差。因此，当设备运行一定时间后，或者出现明显的性能下降迹象（如加热时间延长、温度波动变大等），应该重新评估最差条件。
   - **重新确认的周期和触发因素**：虽然没有固定的周期要求重新确认最差条件，但可以根据设备的维护保养记录、性能监测数据（如温度、风速等关键参数的历史趋势）以及设备的使用寿命等因素来判断。一般来说，如果设备进行了重大维修（如更换主要的加热元件、风机等），或者出现频繁的灭菌不合格情况，即使未到预定的时间，也应该考虑重新确认最差条件。
3. **关于最差条件确认过程中气流和压差梯度的调整（C部分）**
   - **每次修改风机转速查看压差和流向的必要性**：在调整风机转速时，查看压差和流向是确保灭菌效果和产品质量的重要步骤。因为隧道烘箱内的气流和压差梯度直接影响热空气的分布和循环，进而影响西林瓶的灭菌效果。如果压差不合适，可能导致热空气无法均匀地流过西林瓶，出现局部过热或灭菌不彻底的情况。所以，从理论上讲，每次修改风机转速都查看压差和流向是最严谨的做法。
   - **更好的落地办法**：为了更有效地进行这种调整，可以建立一个详细的操作流程和标准。首先，在设备调试阶段，确定风机转速与压差、流向之间的关系曲线，通过实验找到合适的风机转速范围，使得在这个范围内，压差和流向能够满足灭菌要求。在日常操作中，如果需要调整风机转速，可以参考这个关系曲线，初步确定一个合适的转速范围，然后在这个范围内进行微调。同时，可以安装在线的压差和气流监测装置，实时监控这些参数，当参数超出设定范围时，及时发出警报并进行调整。另外，定期对设备进行校准和维护，确保监测装置的准确性也是很重要的。

寻找一种味道

意思是 压差的波动不饿能影响热分布与热穿透 压差波动的时候肯定会自动调整风速来保证压差 在此情况下不得对热分布与热穿透产生影响

一家戏言。

个人理解。
外置压差表，或者报表中有各腔压差的持续数据监测。然后是每年再确认通过热分布、热穿透来证明设备温度曲线无变化。半年一次的高效检漏证明设备内部气体变化情况。

王西超

寻找一种味道 发表于 2024-12-7 10:57
意思是 压差的波动不饿能影响热分布与热穿透 压差波动的时候肯定会自动调整风速来保证压差 在此情况下不得 ...

老师说的我也认同，但是现在人家挑战的是：日常压差可以波动范围是多少？验证有没有在最差条件下做？各段风速在多少下是最差条件？是风速越大，还是风速越小，还是别的条件？是刚开始的进瓶阶段还是稳定阶段，还是都有最差条件？这些最差条件在热穿透和热分布验证中是否体现出来？
目前这些我们都是没有考虑的，发帖想看看大家都这个都是怎么理解和验证落地的。

韶光换

隧道的运行控制是一个动态的过程，能实打实地保证风速压差合格设备运行正常就不错了，还想啥最差条件……
在一个预定的压差梯度范围和风速范围下，热分布/热穿透合格就OK了。嘴上说的一套套的，他自己有能落地的方案吗？

猫咪特工

上热成像，看流型

怡红丶小爷

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