上市后信号监测工作实操分享

你说的对

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一、信号监测原理
1.信号源
信号唯一来源于数据，不论是自发报告、还是文献、临床试验等所有来源，最终的归宿/结果都是转变为数据。换句话说，如果没有数据，是不会有信号的。
2.信号的判定
何为信号？GVP中有定义：“信b号：是指来自一个或多个来源的，提示药品与事件之间可能存在新的关联性或已知关联性出现变化，且有必要开展进一步评估的信息”。根据该定义，可以明确以下几个方面：①来自一个或多个来源，是指途径，通常指数据源头，来自自发报告、文献检索、临床试验等药物警戒质量管理规范要求的多途径收集信息的途径。需要注意的是，不论什么途径，最终都会进入公司的药物警戒数据库，成为数据源；②药品与事件之间可能存在新的关联性或u已知关联性出现变化：可以理解与现有的安全性资料结果不同，例如说明书/CCDS等一切所有的安全性资料中中没有标注的不良反应，或已知不良反应的发生频率发生变化，或新发现的联合用药的新的安全性问题，或在不同的疾病之间同一种不良反应表现出具有统计学差异的不同发生率等；③且有必要开展进一步评估的信息：这一条我认为最关键，因为并不是所有符合条件①和②的事件都会变成信号的，这里涉及到：同一个信号会受到信号检测人员的经验、专业背景的影响，导致不用的人员判断结果会不同，针对这种问题，所以需要y建立标准来进行控制。这个标准，可以理解为一种简单的风险评估或分类方法，满足a哪些范畴，则认为需要进一步评估，如果不满足o则不需要进一步评估，可以不认为是信号。比如：符合范畴：符合严重不良反应（含非预期）、AESI、DME、需要关注的SMQ范畴等；不符合范畴：来源无法溯源、四要素不全等。需要注意一点的是：设定的这个标准，是要有合理依据的，例如是一个非预期的不良反应，但是来源无法溯源、或四要素不全这种信息肯定会存在，那么对这种情况进行限制，例如首次出现该如何，若再次出现该如何，这类信息即使判断为信号，在信号验证和信号评估过程中也是个考验信号验证能力的存在。当然，这类信息可以作为信号用于发起上市后安全性研究，在现在合规趋严的环境中，药物警戒的安全性研究未来会被学术营销发现且作为工具来使用，当然，毕竟安全性在市场推广中也是比较忌讳的问题，一旦方案设计的不好，可能会导致产品出现不可预见的危机（这也是学术营销一直不愿意做安全性方面研究的原因之一）。
3.信号检测的方法
方法主要有定性和定量两种。这两种方法应该有药物警戒工作经验的人员都很熟悉了。目前各家的药物警戒系统也都在卷信号监测业务这方面。
4.信号评估的方法
可以借鉴CDE发布的《新药临床安全性评价技术指导原则》、《抗肿瘤药物临床试验中SUSAR分析与处理技术指导原则》、《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》三个指导文件。但上市后的数据源并不是都会很充分将AE信息完整展示在药物警戒从业人员面前。因此需要在信号评估方法方面进行一些优化，不过原则不会有变化，可以参考GVP指南《风险识别、评估与控制》中“信号评价考虑因素”，即：个例报告的关联性评价、合理的作用机制、流行病学相关信息、证据的强度。
本文接下来第二部分的实操，即在第一部分原理的基础上，向蒲友详细讲解一个信号如何进行信号检测、信号验证与评估的工作。

蒲公英656939940

学习学习。。。。。。。。。。。。。

开山大斧

一个玄学的药物警戒信号监测

你说的对

第二部分 信号实操
1.信号范围的建立。根据原理，建立信号纳入的标准/范围。为了实操讲解需要，我们拟定将新的不良反应作为信号纳入标准/范围。（不良反应发生率、报告占比变化等也可以作为信号纳入的标准和范围，本次实操演练旨在对如何进行信号检测和信号评估工作，不会涉及所有的信号范畴）
2.信号检测频次：按照GVP指南的建议，定义为每季度一次。（不同品种制定的信号检测频次可以不同，根据GVP指南的表述，企业可以根据产品自身情况，设定合理的检测频次。本实操案例，假定产品为新药上市后第二年）
2.信号发现。举例：
一、信号验证。2024年10月9日，启动了第三季度的信号检测即验证工作。负责信号检测的人员，对公司第三季度的不良反应数据进行整理，按照信号纳入的标准/范围，共计发现有3例新的严重不良反应，分别表现为呕吐、皮疹、ALT升高。现在需要判断，这3例新的严重不良反应是否都需要判断为信号呢？这里涉及到SOP里如何规定，如果仅规定了新的严重不良反应纳入到信号范畴，那么这3个事件均可以作为信号去管理；结合信号的定义来看，还需要确认是否“有必要进一步开展进一步评估”，所以如果SOP中补充相应的表述，例如“根据医学评估”，那么这里就需要信号检测人员对这3个事件结合预后、临床上的风险进行评估确认后，判断是否为信号。（当然，这三个事件都必要作为信号去管理）。
二、信号优先等级。在原理中没有介绍这部分，在实际操作中，是否优先去管理，实际要结合公司整体的信号量。对于产品多，信号多的情况，建议做信号优先等级的设定。但产品少，信号量少的话，可以不分先后。本次实操不做优先级分类。
三、信号验证。以呕吐为例。
第一步：查看该病例。既然是定期检测信号，前期这份报告已经由持有人完成了关联性评价，但建议再做一遍病例审核，因为前期的关联性评价可能会遗漏一些信息。查看病例时，需做好以下功课，也是为了接下来信号验证做好准备：①这个患者的呕吐是否严重到判断为严重不良反应的标准（这时临床药物警戒的一些指导原则或资料能排上用场，比如常用的CTCAE 5.0，先评估下其严重程度，然后再根据严重性标准判断下他判定为严重不良反应的依据。如果是因为呕吐住院，接下来在过程描述中再去找线索；如果为严重性第6条，还是建议信号验证人员根据病例的描述信息，以及呕吐的严重程度判断是否会出现判断为严重标准的可能。②这个药物的药理作用是否支持引发呕吐的诱因？其他的一些细节：患者出现呕吐的时间和用药时间的逻辑性；患者呕吐具体表现情况（次数、呕吐物等）
第二步：SMQ的运用。这里涉及到的是MedDRA的运用。为什么要用SMQ呢，主要是考虑这个药物还是新药，呕吐为胃肠系统疾病，同时也有可能是其他潜在疾病的表现，查看SMQ，确认往期的数据中是否有过相关其他PT上报过，这样也便于知悉呕吐与药物的相关性，以及可能潜在的其他风险。
第三步：同类药相关的不良反应概况了解。通过文献检索同类药的或同类分子的综述或临床试验，查看有无呕吐或关注的SMQ中的信息。检索方法可以直接用药品名称/有效成分名称关联不良反应名称进行检索。这里建议文献检索操作，按照公司文献检索的SOP去执行。
第四步：背景发生率/流行病学。呕吐本身的背景发生率无法估算，因为任何情况都会发生呕吐，但是可以看看适应症对应的人群呕吐可能出现的概率。
通过上述四个步骤，也就是第一部分原理中”个例报告的关联性评价、合理的作用机制、流行病学相关信息、证据的强度“的评估经过，我们可以综合评估下这个呕吐是否可作为信号，是什么等级的信号。
1.个例报告的关联性评价，数据是否能良好支持关联性评价的结果？即时间关联性、去激发、再激发、混杂因素的影响是否都有充分的证据，如果部分证据缺失，是否会对关联性评价结果带来影响，比如停药后，呕吐是否呈现缓解的趋势？病例信息中除药物外，没有其他可能发生呕吐的诱因（当然，需要考虑呕吐的表现，因为不同疾病，呕吐的表现也不一样）？
2.合理的作用机制：除已有的安全性资料，还要结合同类药的文献检索信息，SMQ对应其他术语在往期不良反应的占比数去考虑其作用机制是否会导致呕吐的出现。虽然并不是所有的作用机制都有研究结果，但如果同类药相同或相似的情况有，SMQ的结果也呈现阳性，也预示这个药品存有潜在的合理的作用机制。
3.流行病学信息。略，见前面分析中的考量。
4.证据的强度，上述这些分析均为证据的呈现。
当所有的证据均为强阳性，则可以判断为信号；如果证据不是特别充分，比如过程描述看不出其他的混杂因素影响，但同类药、其他类似事件的报道并不是很多，根据谨慎性原则，建议判断为信号，但不见得会采取风险控制措施；如果不判断信号，可能会面临监管老师的挑战。

你说的对

如何去做信号发现和信号验证分享完了。如果各位蒲友有拿不准的信号，可以在帖子里留言，一起讨论交流。这个实操举例还是比较简单的，在实际操作中还有很多复杂的情况需要去分析判断，不过整体的原则，以及围绕这些指导原则如何去开展工作，以及依据的原理没有变化，仅是在某些问题处理上的经验和实际操作的技巧而已。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

赤赤cv3

学习了，谢谢分享