省级药监局药品GMP现场检查常见问题（六）

豚鼠

1、培养基模拟分装工艺验证方案不能够准确反映实际生产的污染风险。如：
（1）无菌培养基模拟分装验证方案中，干扰活动设计未能基于生产实际操作，未考虑冻干机出箱倒瓶的干扰动作，未体现干扰动作的时长和采样时间点等内容；

【无菌培养基的模拟灌装，很多现场很多的老师都喜欢查看干扰的视频，这里就是比较典型的，一般GMP符合性检查中，有无菌生产方面的老师这是必看的，大家还是需要认真的按照法规要求的完成，需要充分考虑不能马虎大意，从这一条缺陷来看，老师对这一块是非常熟悉，查的非常细，这一块懂的少，小白跟大家一起学习哈】
（2）未将无菌包装容器完整性挑战测试样品进行培养；

【这种缺陷提出来就是之前的无菌模拟灌装的方案不够全面，按照老师要求完成整改，再提预防措施就是了】

（3）促生长试验样品选择未考虑不同冻干机出箱的产品；

【检查老师对这方面比较熟悉，提的问题都比较专业细致，也是无菌药品生产企业值得学习的地方，估计应该不在一个企业发现的，一个企业模拟灌装不应该会有这么多类似的问题，对企业来说也是好事情，老师查出来了，后面就不会再犯这样的错误了】

（4）某复方注射剂物料混合时混合机内会加入不锈钢笼，培养基模拟时未模拟该操作；

【这都被检查老师查出来，只能说检查老师是有备而来，检查的非常细致，对工艺看的也比较认真细致，是企业之福哈，老师是希望实际生产过程中有这一步，模拟灌装就要完成模拟实际生产的情形，也是合情合理的】

（5）某产品分装时需要惰性气体保护，但无菌工艺模拟验证中缺少是否需要厌氧条件下培养的风险评估；


【既然产品分装时需要惰性企业保护，那在无菌工艺模拟验证中，考虑厌氧条件下培养的风险评估确实是有必要的，按照要求进行整改，又学到了哈】


（6）方案中未明确说明无菌乳糖的包装方式。


【按照要求整改哈】

2、无菌药品关键要素的确认或验证范围和程度未经过风险评估来确定。如：
（1）某注射液工艺规程中规定“药液从配制到除菌过滤结束时间不得超过16小时”，但该注射液除菌过滤验证报告显示验证时间为12小时，验证时间未涵盖规程规定的时间点；


【这个可能是工艺规程书写错误，还是验证报告错误，这个缺陷确实不该犯，验证时限与工艺规程时限不一致，太不应该，生产负责人，质量负责人都没有看出来，生产部，质量部门的审核人也没有看出来，被检查老师看出来了，参与工艺规程起草审批与除菌过滤验证报告审批的人都没认真看，太不应该】

（2）未对铝塑盖的清洗效果及除菌工艺进行评估；


【这一点要求还是比较严格的，之前还听说过有的企业不对铝塑盖进行清洁，直接使用也是有的，老师提出来的也对，如果铝塑盖被污染，最后也有可能被注射针带入注射液，确实需要对其清洁效果及除菌工艺进行评估】

（3）注射液用溴化丁基涂层胶塞内控质量标准中缺少“自密封性”检查项目，未见相关风险评估资料。


【这个跟之前的工艺规程与除菌过滤时限不一致有点类似，属于不认真，不应该，内控标准中，缺少“自密封性"起草人肯定是知道的，肯定也告诉过质量负责人，为啥他们都没有考虑对其进行风险评估，可能抱着侥幸心理，最后检查时候被老师查出来了，所以还是不能抱有侥幸心理，得认认真真踏踏实实的做好每件事】

3、无菌药品高风险操作区的生产环境监控未覆盖关键操作的全过程。如：
（1）分装岗位A级区在进行装配操作，该区域的在线粒子监控点显示装配操作时间段的数据全部超过悬浮粒子的动态测试标准要求，企业未启动偏差调查；


【这个A级区了在线粒子全部超过标准要求，都开偏差，这要怎么解释，不可能不知道的，全部超出标准要求，肯定是知道的，知道了却不去开偏差调查原因，还是A级区，这生产负责人，现场QA都怎么是想的，现场QA都不告诉质量负责人的吗？若是告知了，还是都不管不顾，质量体系形同虚设，那是真的可怕】

（2）产品冻干出箱过程中，A级区生产操作人员未及时开启在线粒子监测系统；


【确实需要开启在线粒子检测系统，这个可能是疏忽，还是其他什么原因】

（3）《悬浮粒子在线环境监控系统报警登记记录》记录了某注射剂生产当天的报警时间、报警位置及超标数据，但未记录报警的原因。


【记录人员的责任，培训不到位，对这些基本的记录书写都不规范，不到位，低级错误】

4、无菌药品关键岗位操作人员的生产操作不能最大限度降低污染的风险。如：
（1）无菌分装过程个别操作人员未按要求定时进行手部消毒；


【这个确实不应该，在B级区，无菌分装还是很辛苦的工作，不过毕竟是无菌药品，还是需要谨慎的，还是需要定时进行手部消毒的】

（2）操作人员直接从小转盘处取镊子经过B级区拿到A级区出瓶大转盘轨道处夹倒瓶；
（3）操作人员直接取B级区测装量用的镊子扶A级区压塞附近轨道的倒瓶；


【这个有点虎，B级物品直接用于A级，这风险还是挺大的，弄不好这一批就无菌不合格，甚至会出人命的，要不得，无菌灌装的人还是需要细心谨慎的人，不能有马虎大意的人进去】

（4）分装区、压塞区和压塞后轨道处的无菌隔离手套均暴露在隔离器外面；


【这个太不应该，还是那句话，无菌分装区域的人员，需要有良好的习惯，小心谨慎，不能马虎大意，必须按照要求全部做好，不能有一点疏忽】

（5）操作人员直接打开隔离手套箱门整理倒瓶；


【吓人，无菌药品，这他自己生产的药品，他自己估计都不敢用，会出人命的，怎么会有这样的低级错误，还被检查老师发现，他们这些生产人员是怎么培训的，怎么考核的，这样都敢让进B级区，A级区灌装无菌药品】


（6）动态生产过程中，冻干出箱（B+A）和轧盖（C+A）岗位人员反复打开隔离器操作门，探身暴露于A级层流下去处置倒瓶。


【同上，真吓人】

5、无菌原料取样操作不规范，存在被污染的风险。
如：无菌原料取样后，原料桶使用灭菌胶带沿内盖外沿粘贴一圈密封，未按要求对原料桶轧盖密封，存在原料桶密封不严导致无菌原料被污染的风险。


【无菌原料药取样也是需要小心谨慎，规范操作，充分考虑被污染的风险，取样人员培训不到位，或者本身做事不够认真细致】



内容来源于海南省药品查验中心、解析来源于公众号：QA and MAH部落

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村花

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