司美格鲁肽超级加倍版来了？48周减重24.2%！二代减肥药即将掀起新革命

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随着肥胖在全球的流行趋势，减肥类药物的开发刻不容缓。继 司美格鲁肽 之后，近期又有一种新的肠促胰岛素 retatrutide 在临床上显示出有效的减肥作用，让我们一起跟 T 仔来看看吧~

肠促胰岛素是食物摄入后肠道作出反应所分泌的一类胰岛素。肠促胰岛素主要分为两种：胰高血糖素样肽-1 ( glucagon like peptide-1, GLP-1 ) 和 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 ( glucose-dependent insulinotropic polypeptide , GIP ) 。其中 GLP-1 因能促进胰岛素基因转录，增加胰岛素的生物合成和分泌，还能抑制胰岛 β 细胞的增殖和分化从而 抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲、增加饱腹感 ，在糖尿病、肥胖甚至是心血管疾病的治疗中都呈现有益的影响。前段时间刷爆朋友圈的司美格鲁肽正是作为 GLP-1 的受体激动剂起到对糖尿病及肥胖的治疗作用。

事实上，另一些肠促胰岛素，如胃抑制多肽 ( gastric inhibitory polypeptide , GIP ) 的激动作用可以促进脂肪分解，胰高血糖素 ( glucagon，GCG ) 的激动作用可以提高底物利用率并增加能量消耗。因此一些双重、三重肠促胰岛素激动剂也被筛选出来用于肥胖相关疾病治疗的研究。

6 月 26 日，第 83 届美国糖尿病学会 ( ADA ) 学术会议公布了 GLP-1、GIP、GCG 三重受体激动剂  Retatrutide 在肥胖和非酒精性脂肪肝 ( NAFLD ) 治疗中的最新临床试验数据。同日，新英格兰医学杂志 ( IF：158.5 ) 和 柳叶刀 ( IF:168.9 ) 也在线发表了 retatrutide 应用于肥胖和糖尿病治疗的二期临床试验结果，显示了 retatrutide 在肥胖患者和 2 型糖尿病患者中对体重改善以及血糖控制均具有优秀的表现，有望成为新一代减肥药的研究方向。

针对 肥胖患者 的 Retatrutide 2 期试验 ( ClinicalTrials.gov, NCT04881760 ) 遵循随机、双盲、多中心原则，设置安慰剂对照、活性比较对照组，参与者年龄介于 18~75 之间，BMI介于 27~30 之间（需至少患有一种与体重相关的疾病）或 30-50 kg/m 2 之间。

符合条件的参与者（共 338 名）根据 BMI 水平进行分组，按照 2:1:1:1:1:2:2 的比例连续 48 周 每周注射一次 1mg 、4mg（初始剂量 2mg）、4mg 、8mg （初始剂量 2mg）、8mg（初始剂量4mg）、12mg（初始剂量 2mg）的  retatrutide 或是安慰剂。

主要终点为从 基线到 24 周时体重的变化百分比，次要终点为从基线到 48  周时体重的变化百分比、 24 周和 48 周时体重减轻 >5%、>10% 、>15% ，以及 24 周和 48 周时体重、BMI 和腰围相对于基线的变化。

▲ retatrutide 治疗肥胖试验设计

针对患有 2  型糖尿病患者 的 retatrutide 2 期试验 ( ClinicalTrials.gov, NCT04867785 ) ，同样遵循随机、双盲、双模拟原则，设置有安慰剂对照、活性比较对照和平行组。参与者招募自美国 42 个研究和医疗保健中心，年龄介于 18~25 岁之间，需患有 2 型糖尿病、糖化血红蛋白  ( HbA 1c  ) 在  7.0 ~ 10.5% ( 53.0~91.3 mmol/mol ) 之间、BMI 在 25-50 kg/m 2 之间。

符合条件的参与者（共 281 名）根据 HbA1c 和 BMI 水平进行分组，按照 2:2:2:1:1:1:1:2  的比例连续 48 周 每周注射一次安慰剂、1.5mg dulaglutide 或是 0.5mg 、4mg（初始剂量 2mg）、4mg 、8mg （初始剂量 2mg）、8mg（初始剂量4mg）、12mg（初始剂量 2mg）的 retatrutide。

主要终点为 从基线到 24  周时 HbA1c 的变化，次要终点为 36 周时 HbA1c 和体重的变化。

▲ retatrutide 治疗 2 型糖尿病试验设计

在肥胖患者中，最高剂量的 retatrutide 治疗 48 周后 体重减少 24.2% ( 从平均基线 108.0 kg) 。在 2 型糖尿病患者中，每周剂量为 12 毫克的 retatrutide 治疗 36 周后， HbA1c 降低 2.16% (从平均基线 8.3%），体重降低 16.9% （从平均基线 99.8 kg）。两项研究均表明，持续的 retatrutide 治疗对于体重的下降具有显著的作用，并且减重幅度是前所未有的，接近代谢手术后的减重幅度（例如， Roux-en-Y 胃旁路手术后的体重减轻幅度为 20-30%）。[size=14.6667px]

▲肥胖患者和 2 型糖尿病患者 retatrutide 治疗后体重下降情况

相较司美格鲁肽（semaglutide）每周 2.4 mg 治疗 68 周后，无糖尿病患者在体重下降 16.9% ，2型糖尿病患者体重下降 10.6% ，HbA1c 降低 1.6% 。Tizepatide（唯一完成后期临床开发的一种双肠促胰岛素激动剂），治疗72周后，15mg剂量的非糖尿病患者体重减轻 22.5% ，糖尿病患者体重减轻 15.7% ，同时 HbA1c 降低 2.1% ， retatrutide 具有优秀的减重效果。

▲第二代减肥药疗效

在耐受性方面肠促胰岛素激动剂也有不错的表现，在所有评估肠促胰岛素激动剂减肥效果的研究中，主动用药组停止治疗的比例低于安慰剂组，这反映了尽管这些药物有已知的副作用，但它们的风险/收益比是积极的，常见不良反应包括轻至中度的胃肠道不适（恶心、呕吐、腹泻或便秘）。

总结

综上，三重肠促胰岛素激动剂 retatrutide 2 期临床试验的积极结果对二代减肥药的开发具有重大意义。但在试验规模和时长方面还仍需进一步拓宽，以获得更多的数据支撑来验证 retatrutide 的疗效与安全性。让我们一起期待接下来的 3 期试验能带来什么样的新惊喜吧~

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◆Retatrutide

Retatrutide (LY3437943) 是 胰高血糖素受体 ( GCGR ) 、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 ( GIPR ) 和胰高血糖素样肽-1 受体 ( GLP-1R ) 的三重激动剂肽。Retatrutide 抑制人 GCGR、GIPR 和 GLP-1R，EC50 值分别为 5.79、0.0643 和 0.775 nM。Retatrutide 可用于肥胖的研究。

◆ Semaglutide

Semaglutide 是 人胰高血糖素样肽-1受体激动剂，是一种人胰高血糖素样肽-1 的长效类似物。它有用于 2 型糖尿病研究的潜力。

◆ Tirzepatide   

Tirzepatide ( LY3298176 ) 是葡萄糖依赖性胰岛素营养多肽 ( GIP ) 和胰高血糖素样肽-1 ( GLP-1 ) 受体双重激动剂，有潜力用于 2 型糖尿病的研究。

好了，今天的 T 仔号文献列车即将到站。希望大家科研顺利哦，我们下次再见~

参考文献：

[1] Lingvay I, Agarwal S. A revolution in obesity treatment [published online ahead of print, 2023 Sep 21]. Nat Med. 2023;10.1038/s41591-023-02538-7. doi:10.1038/s41591-023-02538-7

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514-526. doi:10.1056/NEJMoa2301972

[3] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023;402(10401):529-544. doi:10.1016/S0140-6736(23)01053-X

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学习了，谢谢提供分享。

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