API清洁验证中的PDE值是必须的吗？（欧洲篇）

德恩GMP咨询 · 发表于 2023-10-8 15:17:39

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前言

在原料药API的清洁验证中，对于残留物的接受标准的制定，行业里熟悉的是1/1000剂量或者是10ppm的标准，那么用PDE值（允许日暴露剂量）计算接受标准是必须的吗？

其实对于原料药的企业来说，问题很多时候不是不愿意用PDE值，而是PDE值的获取和计算是有相当大难度的。近期，一家欧洲的制药公司就对这个问题就提出困惑，因公司每一个药物/物质（substance）的PDE值需付费购买，而该公司就有超过200多个的药物/物质，整体来说是比较大的一笔费用。那么，该公司质量人员就提出，在API的行业中，清洁验证的限度是必须使用PDE值计算的吗？以及官方对这个问题的考虑和态度是如何的呢？

今天，我们就着以上问题，先从欧洲主要市场法规层面来梳理下法规及指南的要求。后期我们会进一步更新中国及美国在这个点上的考虑，供大家讨论。

01

EMA官方相关指南

我们先直接看下，适用于API的GMP在这个问题的规定。在EU GMP的Part II第二部（即ICH Q7）[1]的第12.74章节中提到：

“Limits can be established based on the minimum known pharmacological, toxicological, or physiological activity of the API or its most deleterious component.”

“（清洁验证接受标准）限度的确定可根据原料药API或其最毒组分的已知药理、毒理或生理活性的最低限量来确定。” 常规来说，行业内LD50的最常见和容易获取的毒理数据。

本指南的发布时间较早，在2014年，目前是有效的。

对于PDE值的提出，在2015年欧洲药品管理局EMA (European Medicines Agency)所发布了一份指南“Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities”《共线生产不同药品时设置的HBEL基于健康暴露的限度指南》[2] 中明确，主要内容是关于使用PDE值用于计算HBEL-基于健康暴露限度值（Health Based Exposure Limits）的要求，而该值是可以科学的判断污染控制策略各限度阈值，也可以作为在清洁验证中对残留限度的合理判断。

而在2018年EMA对上述指南中收到的行业收集到的疑问进行了回答[3]，其中有一个问题对常见的LD50的使用，官方直接明确地进行了否定。其中见第10个问题：药品是否可以使用LD50来确定HBEL？官方回复：LD50用于确定药品HEBL值是不合适的。

该指南文件的使用范围，对于制剂是直接适用的，对于API文中指出：

“While Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) are not discussed in Chapters 3 and 5 of the GMP guideline, the general principles outlined in this guideline to derive a threshold value for risk identification could be applied where required.”

在EU GMP的第3章节和第5章节未讨论API的内容，那么在本指南中的阈值用于风险识别的基本原则，当在被要求的时候，也是可适用API。

我们继续看看，EU GMP附录15作为专门讨论验证与确认工作的文件，对这个点有什么规定呢？这里，首先要说明一下，EU GMP附录15的适用范围：

In the Annex 15 Introduction section:
“…used for the manufacture of medicinal products and may also be used as supplementary optional guidance for active substances without introduction of additional requirements to EudraLex, Volume 4, Part II

在介绍章节提到，该附录适用于制剂产品，也可以作为补充选择性指南用于API的产品，不作为对EU GMP Part II的额外要求。”

对于清洁验证，在附录15的第10.6章节中指出：

“Limits for the carryover of product residues should be based on a toxicological evaluation.

产品残留物残留的限制应基于毒理学评估。” 而对于此部分内容，其脚注指向了EMA’s PDE Paper.

也就是在该附录里面也是选择PDE值的，只是本文件并不是API的强制性要求文件。

02

行业指南

我们继续推演，看看行业指南APIC在2021年发布的《API清洁验证指南》[4] ：

“4.1 The acceptance criteria preferably should be based on the Acceptable Daily Exposure (ADE) or Permitted Daily Exposure (PDE) calculations whenever this data is available. In other cases where availability of pharmacological or toxicological data is limited, for example for chemicals, raw materials, Starting Materials, API intermediates cleaning limits based on the Threshold of Toxicological Concern (TTC), LD50 and/or general cleaning limits may be calculated.

4.1当能获取可接受日暴露量(ADE)或允许日暴露量(PDE)的计算这些数据时，是优先应选择这些数据作为接受标准的。但在药理学或毒理学数据可用性有限的其他情况下，例如化学品、原材料、起始原料、原料药中间体，可以基于毒理学关注阈值(TTC)、LD50和/或一般清洁限值的清洁限值。”

这里指出，能获取的情况下是应该首先选择的，仅有在不可获取的情况下是可以用替代的方式计算限度。

03

德国及瑞士官方

我们来看看，高端市场德国官方ZLG在这个问题上是如何看待的。在2023年德国药监部门新发布的《清洁验证与确认的检查》指南[5]，

第5.7.4.1章节：
“For active ingredients, the PDE value has replaced previously used values such as the 1/1000 dose or the 10 ppm criterion and should be used in preference.
对于活性物质（API），PDE值已取代了以前使用的值如1/1000剂量或者10ppm的标准，并且应该优先使用。”

第11.3章节：
“With regard to the specification of acceptance limits for maximum permissible residue levels, the PDE Guideline (addressed to drug manufacturers) can also be used optionally for active ingredient manufacturers. In scientifically justified cases, other criteria (e.g. 10 ppm) can also be used as a makeshift.
关于最大允许残留水平的可接受限度的标准，PDE指南(针对药品制造商)也可以选择性地用于活性成分（API）制造商。在科学合理的情况下，其他标准(例如10ppm)也可以作为权宜的选择。”

这个态度相对是比较明确的，即如果可以的情况下，PDE是优先选择的，但是如果不可获得，那么替代的标准是可以使用的。但你需要合理说明，不可获得的原因。常规来说，获取PDE太贵，在制药行业不是一个合理的原因。

对于瑞士，因瑞士官方是未将API和制剂产品区别对待，管理水平是一样的，因此对于他们来说是不进行区分的。

对于这两个国家，可以看到高端市场是态度比较明确的，对于API来说，PDE首选且是需要的，当不可获得时候，需要进行说明和选择其他标准的原因以及风险情况。常常我们说要去论证选用替代方法也是不太容易的。

04

小结

实际上，前前后后我们来回查阅各法规及指南文件，EU官方态度并没有强制性要求API工厂必须使用PDE值，目前是推荐要求，其他值的选用也是可以的。但欧盟的法规指南，也是提供一个基础要求，当我们产品在进入的选择的市场时候，比如德国和瑞士是需要及时去关注该法规市场的官方要求，那么至少瑞士和德国是要求首选PDE值的。

备注：本文中使用了较多的专业术语以及官方的代词，并没有做过多的解释。本文重点旨在梳理法规指南的内容，大家可以关注我们，德恩GMP咨询陆续会出一些文章来解释术语及其中的涵义！

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