走进ICH M7的 option4 控制策略

偶尔范范小糊涂

ICH M7 方法4:

明确工艺参数及其对残留杂质水平（包括去向和清除知识）的影响，确信原料药中的杂质水平将会低于可接受限度，则建议无需对该杂质进行分析检测（即不需要将杂质订入任何质量标准中）。


显然，对比1.2.3方法4是企业最理想的选择，不需要订入质量标准，成本最低。


如已充分了解对致突变杂质水平有影响的合成工艺和工艺参数，最终原料药中这些杂质残留量高于可接受限度的风险很小，则可用针对合成工艺的控制策略代替分析检测。
很多情况下只需根据科学原理对控制方法进行论述即可。可以使用科学风险评估要素来论证方法 4的使用。
风险评估可基于物理化学性质和影响杂质 去向 和清除的工艺参数，如化学反应性、溶解性、挥发性、电离度和任何设计 用于 去除杂质的物理 过程 。
该风险评估的结果可表示为该工艺清除该杂质的预估清除因子（参考文献 11）。


结合M7 R2的问答：8.1：较R1的时候后要求发生了变化：
当证明某种致突变杂质在最终原料药中存在的风险可忽略不计时，可使用方法 4。
基于科学原理（如杂质反应性或溶解度）进行清除计算和预测杂质水平低于TTC或 AI的 1%时，则可以认为该杂质 在最终原料药中存在的风险忽略不计 。
但根据 清除计算 结果 预测 的杂质水平≥ TTC或 AI的 1%时 则需要提供实测得清除因子（即掺杂和清除数据），表明杂质水平低于 TTC或 AI的 10%，以证明采用方法4的合理性。

R1的时候，8.1是这么要求的：
当证明某种致突变杂质在最终原料药中存在的风险可忽略不计时（如1% TTC），可使用方法4。
出于对工艺相关条件的考虑，风险评估可以仅基于科学原理（如杂质反应性或溶解度）、计算的清除因子（即预估值）、测得的清除因子（即加标和清除数据）或这些方法的组合。


不难看出，一个是要求证明存在水平，一个是要计算水平。


说了那么多，就来看看这个参考文献11(可以直接下载）：
文献介绍了原料药使用“清除因子”评估基因杂质的含量水平。清除因子主要参数：反应性（reactivity）、溶解性（solubility）、挥发性（volatility）、电离性（ionisability）以及任何旨在消除杂质的额外物理过程，如色谱法等。

清除因子（Purge factors：）的定义是指工艺中上游点的杂质水平除以工艺中下游点的杂质水平。



逐一说明一下：

• 反应性（reactivity）：这个特定参数的目的是评估GTI在随后暴露的加工条件下的反应性。
  

     根据在处理或储存过程中遇到的典型试剂的化学反应性(例如，工艺中使用的其他化学品、水、酸、碱、醇等)，建议将GTI一般分为三类:100,10,1

     通过两个具体的例子进行更深入的研究，一个是高活性的GTI，例如酰基卤化物，第二个是活性较低的芳基硝基化合物。

     亚硫酰氯通常用于将无反应性的羧酸转化为反应性的酰基卤化物，然后可以对其进行进一步加工(例如，形成酯类、酰胺类等)。

     然而，由于它们的高反应性，它们可以非常有效地从后续的下游化学反应中净化;这也适用于亚硫酰氯本身,与水反应剧烈

     相反，相对稳定的硝基化合物在大多数还原条件下会表现出高反应性，以形成芳香胺，但它很可能在过程的后续阶段不反应。

溶解性（solubility）：
毒性试剂/中间体可能高度溶解于溶剂中。当有固液分离时，遗传毒性试剂/中间体应留在反应母液中，并在过滤出母液时去除。因此，该清除因子是基于所讨论的GTI在工艺溶剂中的溶解度.






挥发性（volatility）
许多低分子量、可能具有遗传毒性的杂质(pgi)，如醛和烷基卤化物，具有挥发性.
例如，由甲醇和HCl反应形成的氯甲烷(在HCl盐形成过程中)沸点为- 23℃。许多合成工艺采用溶剂蒸馏或溶剂交换。
根据GTI相对于溶剂沸点或反应过程温度的挥发性，任何挥发性的GTI也可以被去除。




电离性（ionisability）

如果GTI的可电离性与其所在基质的可电离性不同，例如，在不可电离的中间体中可电离的GTI或在可电离的原料药中不可电离的GTI，则存在通过液/液萃取来降低GTI水平的可能性，方法是采用两相系统并适当操纵水相的pH值。从可电离药物物质中去除烷基卤化物GTI提供了这种方法的一个例子。

调整水相pH值可使原料药被萃取到水相中;不可电离的烷基卤化物GTI留在有机相中，然后可以简单地丢弃。

然后，调整水相的pH值，将原料药反萃取到合适的新鲜有机溶剂中。除了经典的液/液萃取，也可以采用固相萃取(SPE)。

引文章的一个例子：
INT4与亚硫酰氯（SOCl2）反应产生INT-5，INT-5与甲胺反应生成INT-7，在碱性条件性下INT-7与4-氨基苯酚（8）偶联以产生倒数第二个INT-9，INT-9与异氰酸酯偶联得到API，合成路线见下图




假设SOCl2投料量为60kg，中控要求反应进程不少于95%，即有5%在INT-5残留，按更多的未反应量10%来估算（50kg×10%=5kg），则二氯亚砜在DS中残留量如下


假设最终DS的有25kg,那么残留量就是：6.66μg/25kg=0.2664ppb，，可见这个残留量是比较低的。






下一篇，我们再来讲一讲：问答8.2； 清除率（Purge Ratio）来自Barber等人，2017：A consortium-driven framework to guide the implementation of ICH M7 Option 4 control strategies
当对方法4控制使用预测性清除计算时，应考虑以下因素：

• 预测性清除计算应基于申请中所述的原料药生产工艺，并应考虑每一步骤中杂质的反应性、溶解度、挥发性和其他因素。预测性清除计算应采用保守的数值与方法，因为预测性清除通常不依赖于实验性清除因子。文献[Teasdale 等人 , 2013; Barber等人，2017]描述了一种基于科学原理的预测性清除计算方法示例。可基于文献或软件进行预测性清除计算。
  

• 用于验证预测性清除计算方法的信息汇总（即工艺相关条件下的杂质反应性或溶解度数据、加标和清除数据）应以生产工艺、最终原料药的风险以及药物开发阶段的知识为指导。
  

• 对于在申请中提交的预测性清除计算的依据，可包括从高度概括的总结到关于计算的详细信息（如单个清除因子的科学依据）以及其他支持性资料。当原料药中的预测杂质水平接近TTC或AI时，宜提供更详细的相关计算资料。即便当时未提交，也应在需要时能够提供有关如何推导得出各清除因子的资料。
  

Summer天

又来学习一波

偶尔范范小糊涂

Summer天 发表于 2023-8-31 14:01
又来学习一波

别急，文末还有下一篇呢

豆芽12345

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xqliu

学习了，谢谢提供分享。

制剂小新人

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ScreaMy1

果然卧虎藏龙！受教！

振振公子

谢谢分享！

ABC168

谢谢分享  学习学习

badguy404

谢谢楼主分享！

曾祥敏

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