小奕说药 | 抗体类药物商业化生产的经济性分析

奕安济世生物药

在当前国情下，抗体类药物承受着医保/集采的定价压力，同时在国内同行竞争的持续内卷下，有效降低生产成本显得极为重要。企业可以通过生产成本COGs（Cost of Goods）分析，合理评估工艺变更，分析成本因素，优化设备利用率和能源消耗，从而为项目降本增效提供合理的指导。

生产成本COGs（Cost of Goods）可分为4个方面进行考量，即固定资产、运营支出、原料及耗材和其他。

一、固定资产&运营支出

固定资产包含厂房和生产设备等；运营支出包含能源消耗等。我们通过对不锈钢工厂和一次性工厂的分析比较可知，一次性技术可以使得固定资产和运营支出达到有效的节省。

1、在不锈钢工厂中，固定资产的成本始终是最大的组成部分。根据“规模效应”，尽可能的增大生产规模，固定资产成本的占比会有所下降，但是大型不锈钢工厂往往需要5年(或者更久)的时间去建设和验证，相对会延后药物进入市场的时间。并且，不锈钢设备需要进行较长时间的CIP和SIP，这会延长批次之间的切换天数，导致年生产批次数目下降和年总蛋白生产量的下降。

2、在一次性工厂中，由于更少的资本支出、更小的占地面积来降低公用设施的成本、工艺耗时更少以及灵活的工艺设计，可满足多个产品或临床批次的切换。通过分析表明，由于一次性技术对维护、公用设施、劳动力和废物管理的要求较少，与不锈钢设施相比，每克蛋白的运营成本降低了22%。

在剑桥健康技术研究所组织的 PepTalk会议上，一项案例研究表明，在一个装有一次性原液冷冻容器和缓冲袋的设施中，每年可在注射用水(WFI) 生产方面节省250,000 美元，在人工方面节省60,000 美元，即不锈钢设施的构建和CIP 所需的成本【1】。

图1. 工艺经济性：一次性工厂VS不锈钢工厂

注解：CAPEX指固定资产，OPEX指运营支出，Output指工厂年蛋白产量，SS指不锈钢工厂，SU指一次性工厂

二、原料及耗材&其他

原料及耗材主要是包含上游工艺的培养基和下游工艺的层析介质。其他成本包括QC的实验费用成本等。接下来，让我们通过上下游工艺的介绍来解析如何实现控制COGs

图2. 典型的生物工艺流程图

1、上游工艺

如图2所示，流加批次的细胞培养工艺操作相对简单，是目前国内采用的主流工艺。但是业界对于灌流工艺的兴趣越来越高，灌流可以解决蛋白不稳定且难以生产的问题，因为不断的产物去除而获得了更好的系统。同样，下游瓶颈也减少了，因为系统可以设计为更稳定、更小规模的工艺，而不是必须一次性处理单一的、大规模的蛋白质收获液。灌流允许生产反应器缩小到更多的一次性使用规模(如500 L以下)，这给了生产车间更多的灵活性。

但是，通过评估流加和灌流平台的成本发现，灌流平台需要使用更多的培养基，每克蛋白生产的灌流培养基成本通常比“可比的”批次工艺高20%-30%【2】。因此，开发灌流培养基对于成本控制显得尤为重要。奕安济世自主开发的高效益灌流培养基，可以在细胞培养中以低CSPR条件提供最佳的细胞密度并提高产物产品。仅灌流培养基的单一变量下，相比于进口培养基，奕安济世的灌流培养基可以使每克蛋白生产的灌流培养基成本较批次工艺降低达60%以上。

2、下游工艺

图3. 下游传统批次和连续流批次的工艺时长

如图3所示，传统批次工艺含有多步纯化和中间品暂存的步骤，因此一般需要进行花7天的生产时间。下游连续流工艺与传统批次工艺相比有更高的生产力和设备利用率，仅需要2-3天完成纯化工艺，大大缩短了时间成本，这可以转化为降低的生产成本以及提升一次性技术的能力。

我们再通过评估端到端和混合一次性连续生物工艺的商业案例来权衡开发成本。

图4. 端到端和混合一次性连续生物工艺的开发成本

注解：SS-Batch=不锈钢设备批次运行，SU-Batch=一次性系统设备批次运行，SU-EE=一次性系统设备端对端运行，SU-HYBRID=混合一次性系统连续运行

图4对一次性连续工艺 (混合和端到端)以及批次工艺(不锈钢和一次性)之间的COGs进行比较，对100 kg/年至3000 kg/年的商业规模的四种批次的COG进行细分，涵盖了USP、DSP和QC的总成本。分析显示，当仅需要单个USP和DSP链的较低商业需求时，连续工厂可以节省COG成本。在更大的规模条件下，实施连续生产的成本效益会降低【3】。奕安济世开发并整合了上游和下游连续化工艺平台，上游连续化的产率可达到行业领先的7 g/L-day；下游连续化工艺平台已开发完成并将于今年正式投入GMP生产，可以实现端对端和混合一次性连续流的运行，不管是时间成本还是经济成本的考虑，均为优先选择。

参考文献

1. A.K.Joshi, S.K.Gupta, Single-Use Continuous Manufacturing and Process Intensification for Production of Affordable Biological Drugs. Process Control, Intensification, and Digitalisation in Continuous Biomanufacturing, 2022.

2. R.A.Rader, E.S.Langer, Economics of Perfusion Culture Media and Upstream Processing. American Pharmaceutical Review, 2021.

3. H.Mahal, H.Branton, S.S.Farid, End-to-end continuous bioprocessing: impact on facility design, cost of goods and cost of development for monoclonal antibodies. Biotechnology & Bioengineering, 2021.

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