供应商审计实例分享

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前言

近年来，随着MAH政策的落地，CDMO行业蓬勃发展，越来越多的制药公司选择与其合作，以提升研发效率，节约时间成本，促进技术转化。

NMPA 2020年发布的《药品生产监督管理办法（局令第28号）》规定：从事药品生产活动，应当对使用的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等相关物料供应商或者生产企业进行审核，保证购进、使用符合法规要求。
NMPA 2022年发布的《临床试验用药品附录的公告（2022年第43号）》规定：申请人对临床试验用药品的质量承担责任。如临床试验用药品委托制备，申请人应当对受托单位质量管理体系进行审计和确认，并签订委托协议和质量协议，明确规定各方责任，确保临床试验用药品符合预定用途和质量要求。
那么，如何对CDMO进行现场审计呢，现就近期做的几个原料药供应商现场审计活动作如下介绍。
PS：本文中的审计示例也可供药学研制和生产现场检查参考！因本人经验水平有限，如有发现任何不妥之处，还请各位同仁多多指正！
01

审计分类

通常，审计可分为现场审计和书面审计。
通过现场审计，核实供应商资质证明文件的真实性，对体系、文件、活动现场等进行检查，核实是否具备生产和检验条件。
经过评估，认为风险较低的；由于特殊原因不能进行现场审计的；同一供应商其他物料已进行过现场审计且结论通过的，可以索取相关材料进行书面审计。
02

审计计划

首先应根据供应商分级、物料风险等级等评估制定审计计划，成立审计小组，任命小组组长。
审计小组成员应当具有相关的法规及专业知识，具有足够的质量评估和现场审计经验。审计小组成员应由QA以及物料使用技术部门（工艺/分析）、生产部门等专业技术人员组成。每次审计前，可根据审计计划、待审计产品情况安排相应的审计人员。
审计小组应提前将审计计划发给供应商。审计计划应包括审计品种名称、被审计供应商地点、日期、审计人员以及审计日程安排等。
03

审计日程安排

审计日程安排包括首次会议、审核确认、末次会议。
首次会议：审计小组与供应商相关人员召开首次会议，双方人员作简要介绍，供应商作公司及产品信息的介绍。
审核确认：分为文件审核和现场审核。对供应商的机构和人员、质量体系、厂房设施与设备、物料、批量生产过程、质量控制等进行检查，全面评估确认。
末次会议：审计结束后，进行末次会议，审计小组通报审计发现的主要问题，会上可做讨论总结。
★ 审计计划及审计日程安排示例：

供应商审计计划
供应商名称
供应商地址
审计产品名称
审计日期
审计人员
供应商审计日程安排
Day1		首次会议：人员、供应商信息介绍。
		文件审核：质量体系文件、生产文件、检验文件等。
Day2		现场审核：研发实验室、生产车间、QC实验室、稳定性实验室、仓库、制水间。
		文件审核：质量体系文件、生产文件、检验文件等。
		末次会议：讨论总结。

★文件审核清单示例：

供应商审计文件审核清单
质量管理	1. 机构与人员： 公司资质、厂区平面图、组织机构图；质量授权人/产品放行人员企业授权书、QA岗位职责书 2. 文件管理：SOP目录与关键SOP； 3. 培训：培训计划、签到表、记录等文件； 4. 变更/偏差管理文件； 5. 既往接受的GMP和药品注册现场检查情况；
厂房与设施、设备	关键生产设备验证文件；共线评估文件；清洁程序及验证文件；
物料	1. 物料接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁SOP； 2. 合法来源证明（供货协议、发票、出厂COA等）； 3. 质量标准、放行检测记录； 4. 物料台账；
批量生产	1. 批生产记录、设备使用记录、物料领用记录、 2. 批检验记录等；
质量控制	1. 检验设施设备仪器检定或校准记录、台账记录； 2. 关键物料检验记录；
数据可靠性	1. 质量研究相关原始记录； 2. 计算机化系统验证记录； 3. 权限分级SOP； 4. 关键批次审计跟踪系统确认记录。

04

文件审核示例

可通过查阅相关文件、记录，对关联文件进行抽查，对关键人员进行问询等方式实施检查。可参照以下表格进行核实确认。
4.1

质量管理

机构与人员	YES	NO	备注
是否有与机构、人员相关的制度或文件？
药品生产和质量管理的组织结构是否合理？
质量授权人/产品放行人员是否有企业书面授权？资质是否符合？
QA人员人数？是否明确规定了QA职责？
文件管理	YES	NO	备注
SOPs
部门是否有一套完整的SOPs及其目录？
随机抽取关键SOP，是否按照SOP执行？
培训
是否有与培训相关的制度或文件？ 是否落实？
生产人员是否接受GMP培训？是否有培训记录？
变更和偏差管理
是否有相应制度和SOP？
变更/偏差记录是否完整可追溯？
是否有产品年度质量回顾分析报告？
技术转移
是否建立技术转移相关流程？
技术转移、分析方法转移与生产是否符合逻辑性？
是否进行技术评估？
转移中出现的偏差是否按要求进行记录、分析、调查？
企业GMP 执行的情况和上次认证缺陷整改的情况
******

• 案例1：现场查看企业关键人员质量管理负责人的职责书，查看批记录的审核，发现批生产记录无质量管理负责人审核签名，仅为QA审核，且无药品质量管理经验。分析：违背GMP2010中第三章第二十三条规定：质量管理负责人应当至少一年的药品质量管理经验，确保在产品放行前完成对批记录的审核。
  

• 案例2：批生产记录中个别人员签名未在生产前培训签到表中找到。分析：违背GMP2010中第三章第二十七条规定：与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。
  

4.2

厂房与设施、设备

仪器设备	YES	NO	备注
是否有仪器设备确认/校验的SOP？
确认/校验记录是否完整？是否过期？
生产设备的使用/维修/维护记录是否完整？
共线评估/清洁
非专用生产线是否有共线评估报告？
是否建立清洁程序并经验证？
是否有防虫防鼠设施？
环境监测
是否有环境监测操作规程、记录和报告？例如洁净区环境中尘粒及微生物数量进行的控制
环境监测结果超标时，采取什么措施？
******

• 案例1：企业年度预防性维护计划中未包括核查品种的主要生产设备高效包衣机。分析：违背GMP2010中第五章第三节第八十条：应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。
  

• 案例2：车间标识为“已清洁”的某设备，出料口未清洁干净，有粉末残留。分析：违背GMP2010中第五章第四节第八十四条：应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。车间操作人员未按照操作规程进行清洁，需加强培训以及清洁复核。
  

• 案例3：车间粉碎机出厂设备铭牌中的名称、型号与公司内部固定资产铭牌中的不一致。分析：固定资产管理不到位，需加强设备信息核对。
  

4.3

物料

物料管理	YES	NO	备注
关键批次物料是否有合法来源证明（COA、供货协议、发票等）？
台账记录是否及时准确？
关联注册申报的物料是否有授权书？
菌种、培养基来源是否合法、可追溯？
是否对生产所用的原辅包的供应商进行审计和管理？
生产所用的原辅包供应商是否为合格供应商？是否有合格供应商目录？
是否建立相应的内控标准？
原辅包是否按照相应要求进行储存、使用和管理，并制定合理的储存期限？
******

• 案例1：批生产记录中物料生产商的名称与入厂COA、供应商出厂COA不一致。分析：入厂COA、批生产记录中将生产商、供应商名称混淆，需加强复核及员工培训。
  

• 案例2：现场查看物料称量记录时，发现称取某物料4 kg，而使用的台秤校准范围在5kg～100kg。分析：台秤校准范围未包含称量范围，需增加校准范围，或更换符合要求的台秤。
  

• 案例3：某物料购买合同及发票均是该供应商另一子公司，在此供应商使用，之间无凭证证明。分析：由一公司购买的物料，交由其他单位使用时，需提供物料交接单，将物料的使用及证明文件实现闭环管理。
  

4.4

批量生产

技术转移	YES	NO	备注
技术转移与生产是否符合逻辑性？
技术转移报告是否进行评估分析？
是否设定分析方法转移可接受标准？
转移中出现的偏差是否按要求进行记录、分析、调查？
批记录
是否所有物料均经检验后方可使用？
各物料的存放是否符合规定？
生产过程中的偏差如何处理？是否合规？
设备使用记录是否及时完整？
批记录是否合规、真实、符合逻辑？
批生产记录、设备使用记录、物料领用记录、检验记录等各项记录信息是否一致，并具有可追溯性？
******

• 案例1：某批产品工艺规程某步骤时间为4min，而批生产记录时间为8min。
  

分析：一致性问题，未按照工艺规程执行，需加强复核以及培训。

• 案例2：请验单、批检验记录存在多个已批准版本模板同时使用的情况。
  

分析：记录管理不规范，需加强模板审核与管理。对于已废止的版本，QA需及时回收。

• 案例3：方法学验证完成时间早于分析方法转移完成时间。
  

分析：不符合时间逻辑性，应在分析方法转移完成之后进行方法验证。

• 案例4：批记录中有一物料批号撰写错误，分别出现在9月6号、9月8号、9月9号，后检测人员发现错误，进行修订，但是修订的时间签为9月6号、9月8号、9月9号。分析：修订的签字时间不符合时间逻辑性，是在同一天发现的错误，应统一签一天的时间。
  

4.5

质量控制

仪器设备	YES	NO	备注
是否经过检定或校准，并在有效期内？
使用记录是否可溯源？
样品管理
对照品、试剂等是否按照SOP管理？
是否有样品取样、接收管理规定？执行情况？
标准/规程/记录
质量标准及检验操作规程是否符合要求？
检验记录/报告是否符合要求？
台账是否符合规范，登记是否及时完整？
图谱如何管理？是否符合审计追踪要求？
稳定性考察
产品质量稳定性考察是否有方案并按方案执行？
取样/检测是否及时？若不能及时检测，样品放置条件是否符合规定？
******

• 案例1：溶出仪的机械校准周期未进行规定。分析：需建立相关文件，对于关键仪器设备，加强校验管理。
  

• 案例2：查阅某台仪器的校验证书及报告，发现校验证书的校验时间写错。分析：对于厂家出具的校验证书，需仔细复核，不能只关注结论。
  

• 案例3：含量方法学验证中用到了5ml的移液管，但并未找到该移液管的校准记录。分析：违背GMP2010中第五章第五节第九十一条：应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。需要对实验室中的量器进行统计分析，评估需要校准的范围，由经过培训的有资质的人员完成校准。
  

4.6

数据可靠性

数据可靠性	YES	NO	备注
是否建立SOP，能有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等，以确保数据可靠？
生产和检验所用计算机化系统是否经过验证？
相关用户分级管理与权限是否设置合理？
系统是否能产生审计追踪记录，记录所有的输入和修改记录？
QA是否定期进行审计追踪确认？是否有记录？
是否对数据进行定期备份，并且备份的数据储存在隔离的安全区域？
发生故障时，是否有应急预案？
原始数据是否完整可靠？
******

• 案例1：现场询问管理员与部门使用人员权限分级情况，回答不一致。QA未定期进行审计追踪的确认。分析：员工对权限分级情况不了解，SOP培训不到位。需建立审计追踪确认流程。
  

• 案例2：稳定性检测过程中，长期6个月的样品超时未检测，有复测情况，原始记录中有体现，但未说明原因，未进行调查。
  

• 案例3：通过检查进样序列，稳定性加速3个月检测过程中，有关物质出现复测情况，但原始记录并未记录。分析：检测人员偏差处理意识不强，未及时记录，需加强人员异常结果/偏差等SOP的培训以及原始记录复核。
  

• 案例4：水分测定记录无打印条。分析：药品记录与数据管理要求（试行）（2020年第74号）第五条：采用计算机（化）系统生成记录或数据的，应当采取相应的管理措施与技术手段，确保生成的信息真实、准确、完整和可追溯。无打印条，则数据来源不可追溯。
  

05

试验现场审核示例

对照品库	YES	NO	备注
外购对照品是否具有合法来源证明？
工作对照品是否有完整的确证/标定记录？
对照品贮藏条件是否符合规定？
接收、发放、使用记录是否齐全？
稳定性考察室	YES	NO	备注
设施设备是否经过验证？
是否有温湿度超标情况？是否有风险评估？
否有备用电源？
研发/QC实验室
溶试剂是否标明开瓶日期或有效日期？
仪器设备使用记录是否符合规定？
仪器设备是否有相应的操作规程？
水系统
纯化水水源是否为饮用水？
储罐和输送管道所用材料是否无毒、耐腐蚀？
是否对水质进行定期监测，并有相应的记录？
库房
是否有温湿度控制管理规定？超标是否有相应应急措施？
台账是否符合规定？
物料是否有序存放？待验、合格、不合格、退货等是否能够有效区分？
******

• 实验现场常见问题分享：
  

研发/QC实验室：

• 现场抽查试验记录，发现有涂改现象，复核不及时；
• 出现故障的设备未标明故障状态；
• 溶试剂过期；
• 对精密仪器例如百万分之一天平，防尘、防潮措施不够，干燥剂已吸水变色；
• 溶出仪使用的溶出杯、桨、蓝编号不能准确对应；
• 个别紧急冲淋洗眼装置缺少维护确认记录；
  

制水间：

• 制水间有管道腐蚀生锈情况；
• 库房：
• 库房堆有未张贴标签的物料；
• 库房温湿度有近临界值的情况，无相应应急措施。
  

06

审计报告

审计结束之后，由审计方出具经过审计小组组长审核并批准的审计报告。审计报告需包括供应商名称、审计地点及日期、审计人员、审计中发现的缺陷项及依据、缺陷项分类、审计结论。将审计报告发给供应商之后，供应商针对缺陷项进行回复，反馈纠正及预防措施、完成时间。QA跟进供应商整改情况，确认供应商CAPA关闭。最终将审计报告以及跟踪情况归档。
07讨论






★ 哪些物料供应商可以现场审计、哪些可以书面审计？根据GMP2010要求：质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计。通常，根据物料对产品质量的影响程度，将物料分为关键物料、主要物料、一般物料或者Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类物料。企业可以根据物料的分级，评估确认是否需要进行现场审计。
关键物料：为对产品质量产生直接影响的原料药、辅料以及直接接触药品的包装材料，此类物料需要进行现场审计。主要物料：为对产品质量有一定影响的辅料或者包材，此类物料需要结合具体产品进行评估确认是否需要进行现场审计。一般物料：为对产品质量没有直接影响的物料，例如外包装小盒、纸箱、扎带等，此类物料可以进行书面审计。
例如，某药品：原料药A、辅料乳糖、硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素空心胶囊，包装材料有外包装聚乙烯瓶、干燥剂，其中，原料药对药物的含量和杂质的含量产生直接影响，辅料交联羧甲纤维素钠作为崩解剂影响药物的溶出度和生物利用度，可以作为关键物料进行现场审计；硬脂酸镁、羟丙甲纤维素空心胶囊，作为主要物料，根据产品性质进行评估确认是否需要现场审计；聚乙烯瓶、干燥剂经评估为一般物料，进行书面审计。
★ 作为biotech公司，如何在研究中的各阶段进行供应商审计？因创新药药学研究具有渐进性、阶段性和不确定性特点，不同研究阶段，供应商审计要求和尺度不同。本文列举了biotech公司对于创新药早期研究不同阶段的供应商的管理和审计建议，不同企业也可以根据实际情况进行调整。
（1）discovery阶段化合物定制供应商：在此阶段需尽快确认化合物的活性、成药性等，一般选择口碑、品牌、效率较好的公司。供应商审计为书面审计，审计人员以研发人员为主，主要关注化学合成经验、资料保密措施、设施设备等。
（2）确定PCC后，确定原料药和制剂IND委托研究供应商：进入供应商目录前，需要对其资质证明文件、质量控制文件等进行书面审计，基本原则为：确认是否具备相应的资质、研发能力和生产能力。
可以索取以下资料进行书面审计：企业简介、资质证明文件（营业执照、GMP资质证明文件、生产许可证、组织架构图、人员）、质量控制文件（关键SOP清单、生产设备能力等）、财务报表等。
（3）原料药生产阶段：起始物料供应商审计：因杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，故起始物料最好有稳定的来源，起始物料供应商需要具备良好的质量管理体系以及生产能力，建议对关键起始物料供应商进行现场审计。另外，需明确起始物料购买方以及审计方，由CDMO购买审计还是biotech公司购买审计？必要时签订协议，明确职责。
原料药生产现场审计：建议在委托合同签署完成后，按照本文上述审核示例对CDMO进行一次现场审计。后续每年结合法规和偏差变更情况，酌情开展审计工作。
（4）制剂生产阶段：辅料包材供应商审计：在早期临床研究期间，随着研究的不断推进，对于制剂而言，剂型、规格和处方工艺往往会发生变更，伴随着辅料包材供应商、级别、种类等的变更。因此，在此阶段，尤其是临床I期研究阶段，申请人需基于风险评估确定是否对辅料包材供应商进行现场审计，可以委托CDMO进行书面审计，主要原则为符合相应的质量标准、资质证明文件齐全，申请人对临床试验用药品的质量承担责任。
制剂生产现场审计：建议原料药与制剂委托同一家CDMO进行研究，这样技术沟通衔接比较顺畅。若为不同的CDMO，则需要在制剂关键批次生产前进行现场审计，但最好是在委托合同签署前对其进行现场审计。
需要提醒的是，CDMO团队的稳定性以及专业能力也很重要。对于比较重大的项目，研究开始前可以索取关键人员的简历，评估团队的经验能力，若关键人员能力不足，沟通合作不好，会造成很大的时间成本的浪费。
08参考文献






药品生产企业GMP内部审计模板（CFDI）药品生产质量管理规范（2010修订）

声明：本文转载来源于公众号【注册圈】，文章版权归原作者所有，如若了解更多信息可自行前往查看，违规请版主删除。

ljychg@163.com

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深海鱼

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