FDA对生物类似药研发和审批的法规要求（二）

ALEON奥来恩

生物类似药（Biosimilar）通常被看作是小分子化学仿制药的生物版本。但是，二者之间存在显著的差异。与化学小分子药物相比，生物类似药通常分子量很大，相对来说也不稳定；它们通常由活细胞培养物制成，结构复杂且具有异质性，无法充分表征，产品质量与生产工艺关系密切。

上一篇文章简要介绍了美国FDA对生物类似药（Biosimilar）研发与申报的相关法规要求。本文我们介绍在美国进行生物类似药IND申请的相关要点。

生物类似药。来源：GI Society官网

01 生物类似药申请IND的CMC要求
CMC研究是证明拟申报生物类似药（简称生物类似药）与参照药（Reference Product）具有生物相似性的基础，包括严格的结构和功能对照（显示生物类似药与参照药之间的差异极小或没有差异）在内的CMC研究 。对之后开展的用于进一步证明生物相似性的非临床和/或临床研究，提供强有力的科学判断依据。所以对于生物类似药IND申请，CMC分析评估应该足够广泛和成熟。

生物类似药在IND申请时，FDA通常建议CMC资料应包括以下内容：

• 对至少10批参照药进行的对比性分析评估，以确定原料药质量标准中的质量属性和接受标准。
• 对至少6至10批生物类似药的对比性分析评估，以充分证明生物类似药和参照药之间的相似性。
• 对比性评估包括理化性质、功能研究（例如，生物检定、结合分析和酶动力学）、靶标结合、杂质（产品相关和工艺相关）和稳定性等定量的测试数据。
• 制剂的分析比较评估。
  

02 生物类似药申请IND的非临床研究要求

对于生物类似药的IND申请，FDA会根据每个药物的特点，决定哪些非临床数据或信息是必须提供以证明生物类似药与参照药的生物相似性。这些信息主要是基于动物试验中获得的数据来证明生物类似药与参照药之间的生物相似性，通常包括：动物毒性研究、动物PK/PD测定以及对动物免疫原性结果解读。对于非临床研究所需要进行的试验要求，主要取决于前期与参照药的药学（CMC对比试验）研究结果。试验的选择与设计主要是为了解决候选药物与参照药之间的不确定性，从而支持整体相似性评价。此外，其他因素对非临床试验的选择也有一定影响，如参照药已知的毒理学研究数据。申请人可以考虑在对参照药非临床特性充分了解的基础上，选择能代表涵盖其药理与毒理特性的方法进行非临床相似性研究。

03 生物类似药申请IND的临床研究试验方案要求

生物类似药在IND阶段的临床研究中，申请人必须进一步证明生物类似药与参照药具有生物相似性。这些临床研究通常包括：临床药理学(PD/PK)研究、临床免疫原性评估以及临床对照研究。临床药理学研究在生物类似药产品的开发中起着至关重要的作用。这些研究是证明生物相似性的逐步过程的一部分。生物类似药IND申请中包括的首个临床方案通常是临床药理学研究方案。FDA鼓励申请人在生物类似药产品开发早期与 FDA 讨论其临床药理学研究计划，包括临床试验方案中关键内容，例如方案设计、参照药、受试人群、剂量选择、给药途径、药代与药效指标等。


04 申请生物类似药IND前与FDA的正式会议

在生物类似药的产品研发过程中，申请人和FDA可以有5种类型的正式会议来讨论研发和评审。这些会议包括初始咨询 (BIA)、生物类似药生物产品研发 (Biosimilar Biological Product Development，BPD) 类型 1、BPD 类型 2、BPD类型 3、和 BPD 类型 4。在IND递交前可以申请的会议以及各自特点简要介绍如下：

FDA会根据会议申请的目的，需要讨论的问题以及会议资料包括的内容确定会议的类型。根据不同的会议类型，从FDA收到会议申请到会议日期的时间也不同，并且最初的BPD会议按照BsUFA要求需要付费。我们建议生物类似药研发公司尽早和FDA沟通以保证会议按研发计划顺利进行。

信息来源：
[1]. FDA Guidance for Industry: Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of BsUFA Products. June 2018.
[2]. FDA Guidance: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. April 2015.
[3]. Development of Therapeutic Protein Biosimilars: Comparative Analytical Assessment and Other Quality-Related Considerations. May 2019.
[4]. FDA Guidance for Industry: Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product. December 2016.

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